Virová hepatitida E – známá a přesto opomíjená

J. Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier, Praha 6

Úvod

Onemocnění virovou hepatitidou E je známo necelých 40 let. Povědomí o této nemoci mezi laickou, ale i odbornou společností je nedostatečné, přestože v rozvojových zemích způsobuje rozsáhlé epidemie a v ČR onemocní autochtonní nákazou každoročně několik stovek osob. V budoucnu má tato nemoc potenciál stát se nejčastější virovou hepatitidou na našem území, proto je znalost diagnostiky, epidemiologických charakteristik a prevence významná pro všechny relevantní specializace.

Klíčová slova

virová hepatitida E – RNA virus – akutní infekce – chronická infekce – sérologie – prevence – rekombinantní vakcíny

Historie onemocnění a etiologické agens

Onemocnění virovou hepatitidou E nebylo známo až do počátku 80. let 20. století. Sérologické výzkumy po proběhlé epidemii akutní, alimentárně získané hepatitidy v indickém Kašmíru a Dillí překvapivě ukázaly, že významná část nemocných již v minulosti prodělala virovou hepatitidu A, tedy v sérologických nálezech byly u nich zachyceny pouze protilátky imunoglobulinu G (IgG) a ne imunoglobuliny třídy M (IgM). Takový jedinec je imunní vůči reinfekci, a bylo tedy zřejmé, že musí existovat jiné agens způsobující akutní zánět jater s přenosem fekálně-orální cestou. V průběhu dalších let byla tato hypotéza prokázána přenosem infekce na makaky jávské a také na lidských dobrovolnících. Nemoc byla pojmenována jako epidemická nebo enterálně přenosná non-A non-B hepatitida. V roce 1990 byl původce poprvé izolován, jeho genetický kód sekvenován a podle již zaběhlé nomenklatury byl označen jako virus hepatitidy E [1,2].

Virus hepatitidy E má tvar dvacetistěnu, velikost se pohybuje okolo 32 nm (obr. 1). Obsahuje jednovláknovou ribonukleovou kyselinu (RNA – ribonucleic acid). Viriony vylučované ve stolici jsou neobalené, zato částice cirkulující v krvi při viremii jsou obalené lipidy. Virus je poměrně odolný vůči zevnímu prostředí, var jej ale spolehlivě ničí. Vzhledem ke své jedinečné antigenní struktuře je řazen do samostatné čeledi Hepeviridae a je jediným zástupcem rodu Hepevirus. Dosud bylo identifikováno pět genotypů, z nichž genotypy 1 a 2 způsobují infekci výhradně u člověka, genotypy 3 a 4 se primárně vyskytují u savců (prase, králík, jelen), ale onemocnět může i člověk a genotyp 5 byl izolován u ptáků [1,2]. 

Epidemiologie a cesty přenosu

Dlouhou dobu po identifikaci této nemoci měli odborníci za to, že výskyt je vázán pouze na rozvojové země a případy v rozvinutých zemích byly brány jako importované. Tato domněnka se však ukázala být chybná. V mnoha západních zemích je virová hepatitida E endemická, vč. ČR. Existují čtyři pro člověka významné genotypy, které se liší mimo jiné svou mezidruhovou distribucí a geografickým výskytem [2].

Virus hepatitidy E je nejčastějším původcem virové akutní hepatitidy v rozvojových zemích. Odhaduje se přes 20 milionů infikovaných ročně, z nichž přes 3 miliony proběhnou symptomaticky. Každý rok hepatitidě E podlehne kolem 70 000 osob a nákaze je ročně přičítáno přes 3 000 mrtvě narozených dětí [2,3]. V ČR od konce 90. let 20. stol. počet případů hepatitidy E postupně narůstá. Je to nepochybně dáno i tím, že se na diagnózu již častěji pomýšlí. V posledních letech se počet hlášených případů pohybuje mezi 200 a 400 ročně [4]. V ČR jsou převážně sporadické výskyty vyvolávané genotypem 3, zajímavý je vzestup incidence v období zabij aček, což odráží fakt, že hlavním zdrojem nákazy pro člověka v Evropě je vedle divokých prasat a vysoké zvěře především prase domácí [5]. Importovaných případů do ČR je z dostupných statistik relativně málo – 3,68 % v roce 2014, nejčastěji z Indie, Egypta a Francie [6].

Genotyp 1 je celosvětově nejrozšířenější. Vyskytuje se především v Asii a Africe, kde způsobuje rozsáhlé epidemie či sporadické případy. V Mexiku a zemích západní Afriky dominuje genotyp 2. Oba zmíněné genotypy se vyskytují pouze u člověka, přenos infekce se děje fekálně-orální cestou, tedy kontaminovanou vodou a potravinami. Nejvyšší incidence je tedy v rozvojových zemích s omezeným přístupem k bezpečně ošetřené vodě a s nízkými hygienickými standardy. Záchyt genotypů 1 a 2 v rozvinutých zemích je spojen především s importem [3].

Genotyp 3 je dominantně rozšířen v rozvinutých zemích západního světa. Rezervoárem jsou savci a nákaza se děje především konzumací nedostatečně tepelně upraveného masa domácích a divokých prasat a zvěřiny. V roce 2008 byla popsána lokální epidemie u cestujících na výletní lodi a jako zdroj nákazy bylo identifi kováno maso mořských plodů [7]. Virus se vyskytuje v kontaminované vodě a je fekálně vylučován infi kovaným člověkem.

Genotyp 4 je rovněž nalézán u lidí i u zvířat. Cesta přenosu je tak obdobná jako u genotypu 3. Vyskytuje se především v Asii (Čína, Tchai-wan, Japonsko), ale byl zaznamenán i v některých zemích Evropy [2,3].

Souhrnem lze říci, že nákazy genotypy 1 a 2 jsou výhradně mezilidské a onemocnění způsobené genotypy 3 a 4 jsou především zoonotickou infekcí. Při viremii je riziko transplacentární infekce plodu, což může vyústit v jeho intrauterinní smrt, zejména ve 3. trimestru gravidity. Popsány byly i nákazy krevní transfuzí (genotypy 3 a 4). Sexuální přenos nebyl zaznamenán. Přehled charakteristik jednotlivých genotypů přináší tab. 1.

Patofyziologie, klinické příznaky a prognóza

Inkubační doba se pohybuje mezi 28 a 40 dny. Virus proniká střevní sliznicí do oběhu a dostává se do jater, kde infikuje hepatocyty. Předpokládá se, že podobně jako u infekce virem hepatitidy A proběhne několik replikačních cyklů ještě v enterocytech, nicméně jednoznačné důkazy zatím nejsou k dispozici. Virus bývá přítomen i v plazmě, a to před koncem inkubační doby a 2–6 týdnů po začátku onemocnění, v některých případech i déle. Při replikaci viru v játrech bývají přítomné typické histopatologické známky hepatitidy a někdy cholestázy. Virus je vylučován především biliárním systémem do stolice, malé množství virionů přechází přes buněčnou membránu do okolních hepatocytů a krevního oběhu [1].

Klinické příznaky jsou nerozlišitelné od jiné akutní hepatitidy. Po konci inkubační doby přicházejí nejprve nespecifi cké prodromální příznaky trvající až 10 dní. Následně se objevují symptomy příznačné pro zánět jater: nechutenství, bolesti břicha, zažívací potíže, zvyšuje se tělesná teplota a při cholestatickém průběhu tmavne moč, pozorujeme cholestatickou stolici a ikterus [1,8].

Onemocnění je v drtivé většině samoúpravné, nicméně průběh je obvykle delší a příznaky intenzivnější než u virové hepatitidy A. V 10–20 % je průběh cholestatický, tedy s výrazným ikterem a laboratorními známkami obstrukce žlučových cest. V praxi někdy klinický obraz imituje akutní cholecystitidu. Nejzávažnější a potenciálně smrtelnou komplikací je fulminantní průběh s jaterním selháním. Incidence se pohybuje kolem 1 %, tedy je častější než u virové hepatitidy A. Vysoké riziko fulminantního průběhu je u gravidních žen, zvyšuje se délkou trvání těhotenství a ve 3. trimestru dosahuje až 30 %. Transplacentární infekce může být pro plod smrtelná [1].

Závažnost a délka onemocnění se zvyšuje mimo jiné věkem a imunitním stavem nemocného. U imunokompromitovaných pacientů (po transplantaci orgánů, s hematologickou malignitou či HIV infekcí) byl pozorován přechod do chronického stadia. U nemocných s transplantovanými orgány se riziko přechodu do chronicity pohybuje kolem 60 %. Chronická infekce je definována jako přetrvávání viremie více než 3 měsíce. Nemocní po odeznění akutního stadia nepociťují výraznější příznaky, nejsou ikteričtí a v laboratoři je jen mírná aktivita jaterních aminotransferáz. Chronický průběh byl zatím popsán jen u genotypu 3. Prognóza je poměrně nepříznivá, u 10 % pacientů se do 2 let rozvine jaterní cirhóza [2]. Byly popsány i extrahepatální komplikace. Mezi ty neurologické patří především Guillain-Barré syndrom a meningoencefalitida. Dále se mohou vyskytnout záněty pankreatu, trombocytopenie, myokarditida a autoimunní tyreoiditida [2].

V průběhu onemocnění se vytváří protilátky IgG třídy, které mají protektivní efekt proti reinfekci. Délka trvání protilátkové ochrany však není přesně objasněna, velmi pravděpodobně netrvá doživotně, protože hladina specifického IgG časem klesá [1,8]. 

Diagnostika a léčba

Diagnostika je především sérologická, založená na detekci specifických protilátek ve třídách IgM a IgG. V indikovaných případech lze použít molekulárněgenetické metody, tedy polymerázovou řetězovou reakci k detekci virové RNA z krve nebo stolice [2,8].

Léčba je především symptomatická a nijak se neodlišuje od terapie jiných akutních hepatitid. Základem je dietní a klidový režim, případně hepatoprotektiva, antipyretika, analgetika a při závažnějším cholestatickém průběhu infuzní terapie. Vzhledem k faktu, že u některých imunokompromitovaných jedinců přechází infekce do chronicity, bylo experimentováno s kauzální antivirovou léčbou. Pokud redukce imunosupresivní léčby nevede k vymizení viru nebo snížení její dávky není možné, je efektivní léčba ribavirinem [2]. Při léčbě trvající alespoň 3 měsíce dosahuje setrvalá virologická odpověď (negativní viremie po dobu alespoň 6 měsíců) až 78 % [9].

Rizikové faktory a prevence

Mezi rizika nákazy patří pobyt v endemických, především v rozvojových zemích, konzumace neošetřené vody, nedostatečně tepelně připraveného masa, hlavně vepřového, z divočáka, vysoké zvěře a zabij ačkových produktů [5]. Mezi rizikové faktory predisponující k závažnějšímu a delšímu průběhu patří vyšší věk a preexistující jaterní onemocnění. Rizikovým faktorem je těhotenství, kdy je vysoké riziko fulminantního průběhu anebo potratu. U imunokompromitovaných osob je poměrně vysoká pravděpodobnost přechodu do chronického stadia.

Z výše uvedeného vychází i základní principy prevence. Konzumace dostatečně tepelně připraveného masa a zabij ačkových produktů, konzumace ošetřené pitné vody a pouze tepelně upraveného jídla v endemických zemích, především v tropech a subtropech [10]. Tato preventivní opatření platí důrazně hlavně pro gravidní ženy a osoby s vrozenou či získanou poruchou imunity.

Novinky ve vývoji vakcín

V posledních letech probíhá výzkum v oblasti výroby vakcíny proti viru hepatitidy E. Ideálním kandidátem pro vakcínu se jeví kapsidový protein viru, konkrétně jeho P2 doména (známá též jako E2s doména). Proteiny virového pouzdra jsou kódovány otevřeným čtecím rámcem č. 2 (ORF2 – open reading frame 2), protilátky proti kapsidovému proteinu jsou virus neutralizační a zkříženě reagují proti všem čtyřem lidským genotypům. 

V současné době je zaregistrována a používána jedna vakcína v Číně. Evropská vakcína vstoupila do 2. fáze klinického testování pod názvem rHEV, z komerčních důvodů však bylo testování pozastaveno. Obě vakcíny jsou rekombinantní, jako antigen obsahující doménu P2 proteinu kapsidy; rHEV vakcína byla vyráběna na hmyzích buňkách nakažených bakulovirem. Čínská vakcína používající k expresi antigenů bakterie Escherichia coli prošla pod názvem HEV 239 všemi fázemi klinických studií a v roce 2012 byla v Číně uvedena na trh pod obchodním názvem Hecolin. Je velkým příslibem z hlediska možnosti specifické prevence, po třech dávkách ve schématu 0-1-6 měsíců dosahuje sérokonverze přes 95 % a dokonce již po dvou dávkách přesahuje efektivita 85 % [6]. Aktuálně je Hecolin registrován pouze pro použití v Číně.

Literatura
1. Mandell G, Bennet J, Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Elsevier Churchill Livingstone 2010: 2411–2419.
2. Plotkin S, Orenstein W, Offi t P et al. Plotkin‘s Vaccines. 7th ed. Elsevier 2017: 386–391.
3. World Health Organisation. Hepatitis E position paper. [online]. Available from: https:// www.who.int/ wer/ 2015/ wer9018.pdf?ua=1.
4. Státní zdravotní ústav. Výskyt vybraných hlášených infekcí v České republice, leden–prosinec 2018 a porovnání počtu případů se stejným obdobím v letech 2008–2017. [online]. Dostupné z: http:// www.szu.cz/ publikace/ data/ vyskyt-vybranych-hlasenychinfekci-v-ceske-republice-leden-6.
5. Public health risks associated with hepatitis E virus (HEV) as a food-borne pathogen. EFSA Journal 2017; 15(7): 4886. [online].Available from: https:// www.efsa.europa.eu/ en/ efsajournal/pub/ 4886.
6. Príkazská M, Beneš Č. Virová hepatitida E v ČR. Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2015; 24(2): 63–68.
7. Said B, Ijaz S, Kafatos G et al. Hepatitis E outbreak on cruise ship. Emerg Infect Dis 2009; 15(11): 1738–1744. doi: 10.3201/ eid1511.091094.
8. Beneš J (ed). Infekční lékařství. Praha: Galén 2009: 145–147.
9. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 2014; 370(12): 1111–1120. doi: 10.1056/ NEJMoa1215246.
10. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Yellow book 2018: Health Information for International Travel. New York: Oxford University Press 2017: 69–71.

MUDr. Jan Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier
Veleslavínská 150/ 44
162 00 Praha 6