Kardiovaskulárne postihnutie pri Chagasovej chorobe

A. Bystriansky
Stredoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s., Banská Bystrica

Úvod

Chagasova choroba alebo Americká trypanozomiáza je tropické infekčné ochorenie, ktoré spôsobuje parazit Trypanosoma cruzi. Endemicky sa vyskytuje v Latinskej Amerike. Následkom globalizácie a migrácie obyvateľstva bol v ostatných rokoch zistený vzrastajúci výskyt ochorenia aj mimo endemických regiónov, napr. v USA, Austrálii, Japonsku alebo v Európe [1]. Podľa odhadov Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) je celosvetovo 100 miliónov ľudí v riziku infekcie a asi 8 miliónov infikovaných [2,3], iné odhady udávajú infi kovaných až 20 miliónov pacientov [4,5]. V ostatných dekádach boli v súčinnosti mnohých opatrení zaznamenané nesporné úspechy – pokles incidencie zo 700 000 na približne 41 000 novozistených prípadov ročne a podstatný pokles mortality z pôvodných 45 000 na 12– 14 000 úmrtí za rok [4,5].

Etiopatogenéza

Ochorenie je známe už viac ako 100 rokov. V r. 1909 brazílsky lekár Carlos Ribeiro Justiniano Chagas objavil parazita v krv- cicajúcej ploštici Triatoma infestans [6]. Na počesť svojho mentora ho nazval Trypanosoma cruzi [7]. Následne opísal životný cyklus parazita, model prenosu na človeka a aj symptómy akútneho a aj chronického postihnutia. Výnimočnosť tohto počinu spočíva v tom, že nikdy predtým a ani potom sa nepodarilo jednému vedcovi individuálne priniesť komplexné informácie o novej chorobe. Ochorenie dostalo pomenovanie po svojom objaviteľovi – Chagasova choroba [5,7].

Chagasova choroba je zoonóza, jej najčastejší spôsob prenosu je pomocou vektora (ploštice). Ďalšie možnosti vzniku infekcie sú – transplacentárne z matky na plod v tehotenstve, perorálne kontaminovanou potravou, krvou pri transfúzii alebo transplantácii orgánov.

V USA je na základe odporúčania Food and Drug Administration (FDA) zavedený prvý sérologický skríning darcov krvi v rámci iatrogénneho šírenia ochorenia.

Životný cyklus Trypanosoma cruzi má tri štádiá [7]:

1. Trypanosoma (bičíkovec) – vyskytuje sa extracelulárne, nedelí sa, infi kuje nefagocytujúce jadrové bunky, preferenčne:

• bunky endotelu;
• svalové bunky (myokard, hladké a priečne pruhované svalstvo);
• bunky neuroglie; v bunke sa mení na druhé štádium.

2. Amastigot (bezbičíkaté štádium) – žije intracelulárne, delí sa, spôsobuje lýzu bunky a infikovanie ďalších buniek.

3. Štádiom sú intracelulárne depozity.

Klinický obraz

Ochorenie má dve (resp. tri) fázy klinickej manifestácie – akútne, (latentné) a chronické štádium.

Akútne štádium
Po infikovaní je inkubačná doba 7– 12 dní. V prípade vzniku infekcie po podaní transfúzie sa môže inkubačná doba predĺžiť až na šesť týždňov.

Prvým príznakom je lokálne začervenanie so zápalovou reakciou v mieste uštipnutia. Najčastejším miestom býva okolie očí. Dochádza k jednostrannému opuchu horného a dolného viečka s lokálnou lymfadeopatiou a konjuktivitídou, tzv. Roman˜a syndróm. Je to následkom reakcie na parazit a jeho kumuláciu v tkanive.

Po 2– 3 týždňoch nastupuje manifestná fáza akútneho ochorenia, organizmus je zaplavený parazitmi. Febrility sú kontinuálne s večernými vzostupmi do septických hodnôt. Pridružujú sa bolesti na hrudníku, bolesti brucha, progreduje lymfadenopatia,
hepato- splenomegália, opuchy až generalizovaný edém. V tomto štádiu môže vzniknúť myokarditída s akútnym srdcovým zlyhávaním (letalita 10 %) alebo akútna meningoencefalitída (letalita 5 % u detí). Najohrozenejšie sú deti. Akútna fáza odznieva v priebehu 1 – 3 mesiacov.

Následne docháza k prechodnému zlepšeniu do latentného štádia, ktoré môže trvať aj 10 i viac rokov. Pacient sa môže mylne domnievať, že sa vyliečil.

Chronické štádium
S odstupom niekoľkých rokov až desaťročí sa ochorenie môže prejaviť vo svojej poslednej fáze, v chronickom štádiu so závažnými klinickými komplikáciami. Najčastejšie je postihnutý kardiovaskulárny systém, približne v 30 %. Desať percent pacientov má poškodenie gastro-intestinálneho traktu (megakolon, megaezofagus) alebo uro-genitálneho traktu (megaureter). Tretím typom je kombinovaná kardio- digestívna forma u ďalších 10 % pacientov. Približne v polovici prípadov sa chronické štádium infekcie neprejaví orgán-špecifickými príznakmi, tzv. „indeterminatná“ asymptomatická forma.

Osobitou skupinou sú pacienti s koincidujúcou HIV infekciou. U nich dochádza k reaktivácii ochorenia s dominantným postihnutím CNS (až 75 %) s početnými léziami v mozgu, febrilitami, cefaleou a neurologickou symptomatológiou. Neliečené ochorenie s manifestnými chronickými komplikáciami často končí fatálne.

Kardiovaskulárne postihnutie

Pri Chagasovej chorobe je najčastejšie postihnutý kardiovaskulárny systém, hlavne srdce. Kardiálne symptómy sa môžu objaviť v každom štádiu ochorenia, v širokom spektre od oligosymptomatických foriem až po závažné a fatálne.

V akútnej fáze ochorenia sa vyskytuje myokarditída, resp. perimyokarditída s možným perikardiálnym výpotkom. Riziko rozvoja závažného akút neho srdcového zlyhávania je v tomto štádiu relatívne nízke. Typickým histologickým obrazom je difúzna myokarditída so zápalovými ložiskami s mononukleárnou, lymfocytovou infi ltráciou v okolí buniek s intracelulárnymi depozitmi T. cruzi (amastigot), lokálnym edémom, myocytolýzou a aktiváciou fibrózy. Zároveň dochádza k akcelerovanej imunitnej reakcii sprostredkovanej T lymfocytmi (pomer CD8+/ CD4+ je 2 : 1) a mediátormi zápalu v popredí s IL-10, TNF-α, INF- γ a ďalšími cytokínmi a chemokínmi. Na imunitnej reakcii sa podieľajú antigény T. cruzi (DNA
depozity), ale aj skrížená reakcia na myozínové antigény [8]. Výsledkom je regulácia alebo agravácia inflamácie a tým prechod do latentného alebo chronického štádia s manifestným orgánovým postihnutím [9].

Chronické štádium ochorenia je typické vznikom Chagasovej kardiomyopatie. Jedná sa o štrukturálne zmeny myokardu v dôsledku niekoľkých patofyziologických mechanizmov. Pretrvávajúca chronická infiltrácia T. cruzi spôsobuje priamu nekrózu myocytov, zároveň pretrváva imunitná a skrížená autoimunitná reakcia na prítomné antigény. Popri tkanivových zmenách myokardu dochádza k parazitom- indukovanému poškodeniu autonómneho nervového systému, hlavne parasympatikových ganglií. Lokálna aktivácia a agregácia trombocytov v teréne endotelovej dysfunkcie má za následok mikrovaskulárnu ischémiu. Výsledkom je akcelerovaná myokardiálna fibróza, dilatácia a remodelácia oddielov srdca, proinflamačný a prokoagulačný stav, dysfunkcia autonómnej nervovej regulácie, progresia srdcového zlyhávania, rytmologická nestabilita a riziko náhleho úmrtia [5,7,10].

V ostatných rokoch sa preukázalo, že dva z týchto patomechanizmov – parasympatiková denervácia (tým lokálne zvýšený sympatikový tonus) a autoimunitná reakcia – zohrávajú kľúčovú úlohu v progresii chronickej Chagasovej kardiomyopatie u predisponovaných jedincov a podieľajú sa na zvýšenom riziku mortality [7].

Okrem postihnutia myokardiálnych buniek dochádza k priamemu poškodeniu elektrického, kondučného systému srdca. Najčastejšie v oblasti atrio-ventrikulárneho (AV) uzla so vznikom distálnych typov AV blokád a nutnosťou antibradykardickej ardiostimulácie. V Latinskej Amerike je Chagasova choroba vedúcou príčinou AV blokád. Menej často sa objavuje dysfunkcia sino-atriálneho (SA) uzla, tzv. sy. chorého sinu. V súvislosti s arytmiami je nutné spomenúť výskyt fi brilácie predsiení už aj v iniciálnych štádiách ochorenia ako následok diastolickej dysfunkcie. Najzávažnejším rizikom je vznik malígnych komorových tachyarytmií a riziko náhlej kardiálnej smrti (NKS). Jej prediktorom sú komorové extrasystoly (aj v komplexných formách), príp. nepretrvávajúce komorové tachykardie. Chagasova kardiomyopatia je sprevádzaná 2,2- násobne vyšším rizikom NKS v porovnaní s idiopatickou dilatačnou KMP pri porovnateľnom funkčnom postihnutí [10].

Makroskopické štrukturálne zmeny srdca pri chronickej Chagasovej chorobe (CCC) majú niekoľko typických znakov, ktoré ich odlišujú od ostatných kardiomyopatií (obr. 1). K prvým príznakom CCC patria ložiskové segmentálne poruchy kinetiky, najčastejšie inferolaterálne alebo v anteroseptálnej časti hrotu ĽK. Pokročilým štádiom je vznik apikálnej aneuryzmy ľavej, pravej alebo oboch komôr. Vyskytuje sa u 8,5– 45 % pa cientov s CCC, v závislosti od závažnosti srdcového zlyhávania [10]. Môže dosahovať až gigantické rozmery a je závažným prediktorom vzniku intrakardiálnych trombov a tromboembolických príhod, hlavne náhlej cievnej mozgovej príhody. Zároveň je rizikovým arytmogénnym substrátom pre vznik komorovej tachykardie alebo fibrilácie komôr.

Diastolická dysfunkcia predchádza vznik systolickej dysfunkcie ĽK. Ložisková alebo difúzna intersticiálna fi bróza myokardu vedie k poruche relaxácie a diastolickej funkcie ĽK. Už v tomto štádiu ochorenia sa objavujú klinické známky srdcového zlyhávania, ktoré sú však často prehliadané. Ďalšia progresia vedie k zvýšeniu plniacich tlakov v ĽK, zvýšeniu tlaku v ľavej predsieni, jej dilatácii, remodelácii a vzniku fi brilácie predsiení, ktorá ďalej zhoršuje srdcové zlyhávanie. Uzatvára sa circulus vitiosus.

Postihnutie ĽK je prognosticky rozhodujúce, ale v iniciálnom štádiu sú najčastejšie zistiteľné štrukturálne zmeny pravej komory. Dilatácia pravej komory je typická pre CCC. Nezriedka, apikálna aneuryzma PK môže byť jediným detekovateľným patologickým nálezom pri CCC.

Klinický obraz a diagnostika Chagasovej kardiomyopatie 

V latentnom štádiu je pacient takmer úplne asymptomatický, čo je rizikové z hľadiska transplantológie. Epidemiologické údaje dokazujú, že 1,8– 5 % pacientov ročne progreduje do symptomatického chronického štádia [10].

Hlavným príznakom chronickej fázy Chagasovej choroby je manifestné srdcové zlyhávanie. Na základe závažnosti symptómov a dôkazu štrukturálneho kardiálneho postihnutia sa delí do piatich štádií (tab. 1) [4,10].

Iniciálne postihnutie pravej komory je dôvodom dominantne pravostranných príznakov srdcového zlyhávania. Fyzikálne sú prítomné známky kongescie vo veľkom obehu, zvýšená náplň jugulárnych žíl, hepato- splenomegália, edémy dolných končatín atd. Ďalšou progresiou ochorenia s postihnutím ĽK sa pridružuje kongescia v malom obehu s dýchavicou a ortopnoe.

V diagnostike kardiálneho postihnutia CCC sa z pomocných vyšetrení odporúča 12-zvodové EKG, RTG hrudníka, echokardiografi a, EKG Holter monitorovanie, ergometria. Z novších zobrazovacích metód je to vyšetrenie magnetickou rezonanciou, tzv. Cardio MR. Fibrotické zmeny a lézie je možné vizualizovať pomocou techniky neskorého vychytávania gadolínia (LGE- CMR) [5,10].

Najčastejším EKG nálezom u pacientov s CCC je inkompletná alebo kompletná BPTR, niekedy v kombinácii s ĽAHB. Ďalším nálezom je hranične predĺžený PQ interval alebo AV blokáda I. stupňa. Pri pokročilých štádiách je často prítomná fibrilácia alebo flutter predsiení a znížená voltáž QRS. EKG obrazom fibrotických zmien až jazvovitej prestavby komôr sú patologické Q kmity alebo „notch“ QRS. Prognosticky najzávažnejšie sú komorové arytmie, komorové extrasystoly alebo až nepretrvávajúce
behy komorovej tachykardie. Uvádza sa, že až viac ako polovica pacientov s CCC má brady- alebo tachyarytmie [5]. 

CCC môže byť sprevádzaná atypickými bolesťami na hrudníku, s možným korelátom depresií STs, dokonca aj s ložiskovými poruchami kinetiky pri ECHOKG vyšetrení. V absolútnej väčšine prípadov je však koronarografi a bez nálezu epikardiálneho stenotického postihnutia. Dôvodom stenokardií je mikrovaskulárna ischémia, ktorá je podmienená multifaktoriálne.

V niektorých prípadoch môže byť prvým a možno aj jediným príznakom CCC až jej komplikácia, napr. tromboembolická príhoda (NCMP) alebo odvrátená NKS.

V predikcii rizika progresie kardiálneho postihnutia a aj v predikcii mortalitného rizika sa používajú skórovacie systémy so snahou identifikácie rizikových subpopulácií (tab. 2, 3) [4,5,10].

Záver

Renesancia záujmu o Chagasovu chorobu v súčasnosti je spôsobená zmenou epidemiologického profilu ochorenia. V celosvetovom meradle je zaznamená expanzia do „netypických“ regiónov sveta. V ostatných rokoch sa dokázalo, že nepozná hranice. Po úspechoch v endemických oblastiach sa paradoxne výskyt Chagasovej choroby rapídne zvyšuje v ďalších, vyspelých krajinách ako USA, Španielsko, Austrália alebo Japonsko. Je to infekčné ochorenie s potenciálne závažnou až fatálnou prognózou. O jeho významnosti vypovedá aj Londýnska deklarácia z r. 2014, ktorá jasne defi nuje ciele do r. 2020 – dosiahnutie efektívnej prevencie šírenia infekcie, rozšírenie cieleného skríningu transfúzií a krvných derivátov, rovnako tak skríning donorov orgánov
pri transplantácii. Dôraz sa kladie na potrebu ďalšieho výskumu genetických, molekulových a klinických markerov s efektívnejšou prevenciou a stratifikáciou. V oblasti liečby je cieľom dosiahnutie dostupnosti antiparazitárnej medikácie v rizikových krajinách. Ďalším aspektom je vývoj v oblasti dia gnostických a terapeutických postupov, vrátane nových liečiv [11].

Literatúra
1. Klein N, Hurwitz I, Durvasula R. Globalization of Chagas disease: a growing concern in nonendemic countries. Epid Res Inter 2012; 1– 13.
2. World Health Organization. First WHO report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. Tech. Rep. WHO/ HTM/ NTD, 2010.
3. OMS. Chagas disease (American trypanosomiasis). Fact Sheet 2013; 340. Available from: http:/ / www.who.int/ mediacentre/ factsheets/ fs340/ en/ index.html.
4. Martin-Neto JA. American trypanosomiassis Chagas disease. ESC Congress 2013. Eur Heart J 2013; 34(42): 3237– 3244.
5. Ramires JA. Chagas’ disease in Braunwald‘s heart disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, Elsevier Saunders 2012; 1611– 1617.
6. de Souza W, de Carvalho TM, Barrias ES. Review on Trypanosoma cruzi: Host Cell Interaction Int J Cell Biol 2010. doi: 10.1155/ 2010/ 295394.
7. Rossi MA, Tanowitz HB, Malvestio LM et al. Coronary microvascular disease in chronic Chagas cardiomyopathy including an overview on history, pathology, and other proposed pathogenic mechanisms. PLoS Negl Trop Dis 2014; 4(8): e674. doi: 10.1371/ journal.pntd.0000674.
8. Cunha- Neto E, Chevillard Ch. Chagas disease cardiomyopathy: immunopathology and genetics. Mediators Infl amm 2014. doi: 10.1155/ 2014/ 683230.
9. Andrade DV, Gollob KJ, Dutra WO. Acute Chagas disease: new global challenges for an old neglected disease. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8(7): e3010. doi: 10.1371/ journal.pntd.0003010.
10. Nunes MC, Dones W, Morillo CA et al. Chagas Disease. J Am Coll Cardiol 2013; 62:767– 776. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.05.046.
11. Tarleton RL, Gurtler RE, Urbina JA et al. Chagas disease and the London declaration on neglected tropical diseases. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8(10): e3219. doi: 10.1371/ journal. pntd.0003219.

MUDr. Adrian Bystriansky
Oddelenie arytmií
Stredoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s.
Cesta k nemocnici 1, 974 01 Banská Bystrica