Historie očkování proti HPV asociovaným nemocem

T. Fait
Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

Úvod

Zavedení vakcinace proti lidským papilomavirům (HPV – human papil loma virus) do praxe v roce 2006 přineslo obecné zvýšení zájmu o tuto pohlavně přenosnou infekci. Do povědomí laické i odborné veřejnosti se dostala informace, že HPV je pohlavně přenosná infekce s vysokou prevalencí, která při své perzistenci ohrožuje muže, ženy i děti. Po 10 letech od začátku očkování se do klinické praxe dostává nonavalentní vakcína, která významně rozšiřuje účin nost vakcinace a má již i populační data potvrzující její smysl a bezpečnost.

Od objevení HPV v roce 1907 uplynulo více než půl století, než bylo v letech 1974–1984 prokázáno prof. Zur Hausenem kauzální spojení mezi HPV infekcí a karcinomem hrdla děložního, za což v roce 2008 získal Nobelovu cenu. Znalost zmíněné kauzální souvislosti byla podkladem k vývoji vakcín proti HPV, které byly v roce 2006 (kvadrivalentní vakcína Silgard®, HPV 6/11/16/18), 2007 (bivalentní vakcína Cervarix®, HPV 16/18) a 2015 (nonavalentní vakcína Gardasil®9, HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) uvedeny do klinického užívání, a k doporučení Světové zdravotnické organizace opřít případný nově zakládaný screen ing karcinomu hrdla děložního o detekci přítomnosti HPV. 

Lidské papilomaviry

Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Dle onkogen­ního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR – high risk) a nízce rizikové (LR – low-risk) (tab. 1). 

HR typy HPV jsou druhým nejvýznamnějším lidským karcinogenem po tabákovém kouři. Jsou ve vysokém procentu nalézány i v dalších nádorech (tab. 2). 

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, farynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata. 

Přenos je prakticky možný výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhým kožním kontaktem. 

Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotním rizikem infekce až 70 %, při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % in. kovaných dochází ke spontán nímu vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % in. kovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV. 

LR stejnou měrou postihují muže i ženy s celkem 30 mil. případů genitálních bradavic ročně a způsobují také rekurentní respirační papilomatózu. HR typy stojí celosvětově ročně za 0,5 mil. karcinomů hrdla děložního, 11 000 případů karcinomů penisu, významně se podílejí i na karcinomu řiti, vulvy, vaginy a karcinomech hlavy a krku [1].

Genitální bradavice (kondylomata)

Genitální bradavice jsou ve > 90 % způsobovány LR HPV typu 6 a 11. Jejich prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 % [2] s mírným trvalým nárůstem. Přestože se jedná o benigní onemocnění, má významný vliv na kvalitu života pacientů kvůli významné tendenci k rekurenci. Náklady na léčbu genitálních bradavic v Anglii [3] jsou považovány za jeden z důvodů změny zvolené vakcíny v plošném očkování proti HPV ve Velké Británii v roce 2012 z bivalentní na kvadrivalentní. 

Kvadrivalentní vakcína je určena k aplikaci dívkám a ženám ve věku 9–45 let a chlapcům a mužům ve věku 9–26 let. Vykazuje 100% (95% CI 92–100) účin nost proti kondylomatům způsobeným typy HPV 6 a 11 v HPV naivní populaci při dodržení očkovacího protokolu a 76% (95% CI 61–86) účin nost v běžné populaci [4]. 

Při dostatečném pokrytí cílové populace dívek samozřejmě z tohoto očkování profitují i heterosexuální muži, jak ukazují data z Austrálie [5]. V Austrálii byl v roce 2007 zahájen školní očkovací program pro dívky ve věku 12–13 let, do konce roku 2009 se mohly zdarma očkovat kvadrivalentní vakcínou také dívky ve věku 13–18 let a v komunitním systému i ženy ve věku 18–26 let. Bylo dosaženo pokrytí 83 % cílové populace. Již po roce od zahájení očkování byl sledován významný pokles případů genitálních bradavic nejen u dívek, ale i u heterosexuálních mužů (graf. 1), vedoucí až k praktickému vymizení genitálních bradavic u očkovaných žen po 3 letech od zahájení očkování (tab. 3) [6]. 

Dvoudávková očkovací schémata 

Na základě výsledků studií hodnotících imunitní odpověď a bezpečnost dvoudávkového schématu v populaci ve věku 9–13 let (kvadrivalentní vakcína), resp. 9–14 let (bivalentní vakcína) je u těchto vakcín schváleno i dvoudávkové schéma aplikace. Imunitní odpověď u jedinců v uvedeném věku po dvou dávkách není horší než po třech dávkách u starší populace dívek ve věku 15 (16) až 25 (26) let a kvalita imunitní odpovědi je srovnatelná s třídávkovým schématem. Bezpečnostní profil je stejný jako u třídávkového schématu. 

Dvoudávkové schéma přispělo ke zvýšenému zájmu o HPV očkování v kohortě 13letých dívek. Dvoudávkové očkovací schéma u adolescentů je schváleno i pro nonavalentní vakcínu Gardasil®9 (lze aplikovat až do 14 let vč. v době podání první dávky). 

Nonavaletní vakcína 

V nonavalentní vakcíně byl navýšen počet onkogen ních typů o dalších pět, konkrétně o HPV 31/33/45/52/58 typy. Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený bivalentní, resp. kvadrivalentní vakcínou ze 70 na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a anu. Účin nost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %. 

Přestože platí, že efekt vakcinace je nejvyšší v době před zahájením pohlavního života, z vakcinace mohou pro. tovat i ženy a muži již sexuálně aktivní [7]. 

Vyvrácené obavy 

V průběhu 10 let klinických zkušeností s očkováním nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování. 

Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo (během vývojového programu s vakcínou Silgard® uvedlo 3 819 žen alespoň jedno těhotenství), ale vzhledem k ne­existenci studií doporučujeme očkování při známém těhotenství odložit. Ve studiích ferti­lity prováděných na zvířatech nebyly zjištěny žádné přímé nebo nepřímé účinky na repro­dukci. Rovněž při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem. 

Další sledování z Austrálie popisují prakticky vymizení genitálních bradavic ve věkové kohortě očkovaných [8] a tento trend potvrzují i studie z Belgie [9], Švédska [10] či Kalifornie [11]. Četné národní studie z Austrálie, USA, Kanady či severní Evropy prokazují již také pokles počtu cervikálních lézí nižších stupňů [12–15] a prevalence HPV infekce v populaci [16–19]. 

Závěr

Očkování proti HPV za 10 let v klinické praxi prokázalo svoji bezpečnost. Prokázalo také svoji účin nost v očkované populaci nejen v oblasti genitálních bradavic, ale i cervikálních lézí a prevalence HPV infekce obecně.

Je v podstatě jen otázkou času, kdy se podobná data ukáží i ve výskytu HPV asociovaných nádorových lézí všech lokalizací.

Pro adolescenty jsou pro všechny tři existující vakcíny schválena dvoudávková očkovací schémata, což významně zlevňuje očkovací programy.

Většina očkovacích programů preferuje současnou ochranu i proti LR HPV (6, 11) typům, resp. jejich projevům.

Kvalitativní skok pak znamená i zavedení nonavalentní vakcíny, která rozšiřuje pokrytí prevence dosažené bivalentní, resp. kvadrivalentní vakcínou ze 70 na 90 % pro karcinom hrdla děložního a navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a řiti. 

V parafrázi úspěšné knihy posledních měsíců mi dovolte závěrem uvést, o čem sním jako klinický lékař:

• vyhlášení srovnatelné úhrady všech vakcín v kohortové skupině, tedy možnost doplatit si na nonavalentní vakcínu rozdíl ceny; 
• uplatnění genderové rovnosti pro chlapce v oblasti očkování proti HPV; 
• dosažení 80% proočkovanosti kohorty navzdory dezinformačním aktivitám různých iracionálních skupin. 

Literatura 

1. European Centre for Disease Prevention and Control: Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC 2012: 1–40. doi: 10.2900/60814. 

2. Fait T, Dvořák V, Skřivánek A et al. Epidemiologie genitálních bradavic mezi ženami v České republice. Ceska Gynekol 2012; 77(4): 360–363. 

3. Desai S, Wetten S, Woodhall SC et al. Genital warts and cost of care in England. Sex Transm Infect 2011, 87(6): 464–468. doi: 10.1136/sti.2010.048421. 

4. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease. N Engl J Med 2007; 356(19): 1928–1943. 

5. Fairley CK, Hocking JS, Gurrin LC et al. Rapid decline in presentation of genital warts aft er the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex Transm Infect 2009; 85(7): 499–502. doi: 10.1136/sti.2009.037788. 

6. Gertig DM, Brotherton JM, Saville M. Measuring human papillomavirus (HPV) vaccination coverage and the role of the National HPV Vaccination Program Register, Australia. Sex Health 2011; 8(2): 171–178. doi: 10.1071/SH10001. 

7. Fait T, Dvořák V, Pilka R. Nonavalentní HPV vakcína – nová generace očkování proti HPV. Ceska Gynekol 2015; 80(6): 397–400. 

8. Read TR, Hocking JS, Chen MY et al. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect 2011; 87(7): 544–547. doi: 10.1136/sextrans-2011-050234. 

9. Dominiak-Felden G, Gobbo C, Simondon F. Evaluating the early bene.t of quadrivalent HPV vaccine on genital warts in Belgium: a cohort study. PLoS One 2015; 10(7): e0132404. doi: 10.1371/journal.pone.0132404. 

10. Leval A, Herwe.er E, Arnheim-Dahlström L et al. Incidence of genital warts in Sweden before and after quadrivalent human papillomavirus vaccine availability. J Infect Dis 2012; 206(6): 860–866. doi: 10.1093/infdis/jis405. 

11. Bauer HM, Wright G, Chow J. Evidence of human papillomavirus vaccine e.ectiveness in reduc  ing genital warts: an analysis of California public family planning administrative claims data, 2007–2010. Am J Public Health 2012; 102(5): 833–835. doi: 10.2105/AJPH.2011.300465. 

12. Brotherton JM, Fridman M, May CL et al. Early ef­fect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377(9783): 2085–2092. doi: 10.1016/S0140­6736(11)60551-5. 

13. Powell SE, Hariri S, Steinau M et al. Impact of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV 16/18-related prevalence in precancerous cervical lesions. Vaccine 2012; 31(1): 109–113. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.10. 
092. 
14. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC et al. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med 2013; 11: 227. doi: 10.1186/1741-7015-11-227. 

15. Baldur-Felskov B, Dehlendor. C, Junge J et al. Incidence of cervical lesions in Danish women before and after implementation of a national HPV vaccination program. Cancer Causes Control 2014; 25(7): 915–922. doi: 10.1007/s10552-014-0392-4. 

16. Tabrizi SN, Brotherton JM, Kaldor JM et al. Fall in human papil lomavirus prevalence fol low  ing a national vaccination program. J Infect Dis 2012; 206(11): 1645–1651. doi: 10.1093/infdis/jis590. 

17. Markowitz LE, Hariri S, Lin C et al. Reduction in human papillomavirus (HPV) BMC Infect Dis. prevalence among young women following HPV vaccine introduction in the United States, National Health and Nutrition Examination Surveys 2003–2010. J Infect Dis 2013; 208(3): 385–393. doi: 10.1093/infdis/ jit192. 

18. Deleré Y, Remschmidt C, Leuschner J et al. Human papillomavirus prevalence and probable . rst e.ects of vaccination in 20 to 25 year-old women in Germany: a population-based cross-sectional study via home-based self-sampling. BMC Infect Dis 2014; 14: 87. doi: 10.1186/1471-2334-14-87. 

19. Markowitz LE, Liu G, Hariri S et al. Prevalence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States. Pediatrics 2016; 137(3): e20151968. doi: 10.1542/peds.2015-1968. 

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D. 
Gynekologicko-porodnická klinika 
2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84, 150 06 Praha 5