Druhá generace HPV vakcín – Gardasil 9

T. Fait (1,2), V. Mulač (1,3), J. Dvořák (1,4)
(1) HPV College o.s., Vsetín
(2) Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
(3) Gynekologická ordinace, Beroun
(4) JD-GYN, s.r.o., Kolín

Souhrn

Autoři prezentují přehled informací o druhé generaci očkování proti HPV – nonavalentní vakcíně Gardasil 9®. Nonavalentní vakcína proti HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a řiti. Účinek a imunogenicita proti HPV 6/11/16/18 jsou stejné jako u kvadrivalentní vakcíny. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.

Klíčová slova

HPV infekce – prevence – nonavalentní vakcína – karcinom hrdlo děložního – genitální bradavice

Úvod

Lidské papilomaviry (HPV) jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až osm časných (E) a dva pozdní (L) proteiny tvořící virovou kapsidu. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální blasti. Dle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (high-risk – HR) a nízce rizikové (low-risk – LR).

Nejvnímavější je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, pharynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata. Tradičně je udáváno, že přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem. Nicméně v klinické praxi se setkáváme s nemalým počtem HPV pozitivních dívek, které se infikovaly při prekoitálních aktivitách kontaminací sekrety. Znám je i přenos z matky na dítě [1].

HPV je nejčastější pohlavně přenosná infekce s celoživotním rizikem až 70 %, při prevalenci 14– 40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naště stí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54– 69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza – RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10– 15 % CIN 1 (cervikální intraepiteliální neoplazie). Genitální bradavice se vyvíjí během několika měsíců od infekce a mají tendenci k rekurenci.

HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Během 10– 15 let se z malého procenta lézí nízkého stupně s histologickým ekvivalentem CIN 1 vyvinou léze vyššího stupně CIN 2/ 3, které jsou již považovány za prekancerózy, a pokud nedojde k jejich ošetření (konizace, loop electro-excision procedure), progredují v karcinom, který je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. HR HPV 16 a 18 jsou rovněž podkladem 25 % CIN 1, 50 % CIN 2/ 3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů anu. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního [2].

Přestože karcinom hrdla děložního je preventabilní onemocnění, je jeho incidence 19– 22 na 100 000 žen, to je ročně 1 100– 1 200 nových onemocnění a 400 úmrtí. Národní onkologický registr udává stacionární záchyt – např. v r. 2005 to bylo 1003 případů, tedy incidence 19,11 na 100 000 žen.

Klinická historie očkování proti HPV

Očkování je dle stanoviska WHO druhým nejvýznamnějším krokem ke zlepšení zdraví populace po zajištění zdroje nezávadné pitné vody. Preventivní vakcíny proti HPV jsou prvními vakcínami zaměřenými přímo na prevenci nádorového onemocnění.

V r. 2002 byly zahájeny pokusy s monovalentní vakcínou obsahující viriony z rekombinantně vyrobených kapsidových proteinů HPV typu 16.

V r. 2006 a 2007 byly na trh uvedeny kvadrivalentní vakcíny (Silgard®/ Gardasil®, HPV 6/ 11/ 16/ 18), resp. bivalentní vakcína (Cervarix®, HPV 16/ 18). Obě jsou vysoce účinné v prevenci přednádorových genitálních lézí spojených s infekcí HPV 16 a 18, kvadrivalentní vakcína je navíc prevencí análních lézí a lézí spojených s HPV 6 a 11, tedy zejména genitálních bradavic.

Díky průkazu účinnosti kvadrivalentní vakcíny na léze anální a kondylomata došlo k genderovému posunu od očkování žen k očkování obou pohlaví. Kvadrivalentní vakcína je tedy určena nejen pro dívky a ženy, ale i pro chlapce a muže. Nejvyšší činnosti dosahuje očkování u jedinců před zahájením sexuální aktivity, proto většina národních očkovacích programů pokrývá jedince ve věku 9– 13 let. Recentní studie ukazují možnost přechodu z třídávkového na dvoudávkové schéma při prokazatelně stejné imunitní odpovědi.

Jistou ochranu proti dalším typům HPV přinášejí zmíněné vakcíny díky zkřížené protekci. Bohužel tato složka ochrany relativně rychle klesá a není prokázána pro dvoudávkové očkovací schéma [3].

Proto byla vyvinuta nonavalentní vakcína (HPV 6/ 11/ 16/ 18/ 31/ 33/ 45/ 52/ 58) s vysokou ochranou proti infekci těmito typy HPV a chorobám s nimi spojenými. Dokáže chránit před 90 % všech nádorů spojených s HPV infekcí. Při rozšíření této vakcíny lze očekávat významné ovlivnění screeningového algoritmu karcinomu hrdla děložního [4].

Má význam očkovat proti více typům HPV?

Mezinárodní studie organizovaná Catalan Institute of Oncology provedla rozbor výskytu typů HPV v nádorových lézích konsekvenčně posbíraných ze 48 zemí světa (tab. 1). Nejčastěji se ve všech lézích objevoval HPV 16, zastoupení HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58 kolísalo od 7,8 % (5,0– 11,4) u karcinomu anu u žen po 20,5 % (16,1– 25,4) u karcinomu vaginy [5].

V metaanalýze případů 115 789 HPV pozitivních žen bylo devět zmíněných HPV typů nalezeno v 89,4 % invazivních nádorů hrdla děložního, vč. 18,5 % pozitivních jen pro HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58, u dlaždicobuněčných karcinomů to bylo 89,1 %, u adenokarcinomů 95,5 %. HPV 16/ 18/ 45 byl zjištěn u 94,2 % adenokarcinomů. Zatímco výskyt HPV 16/ 18/ 45 s věkem klesal, výskyt HPV 31/ 33/ 52/ 58 se zvyšoval (p < 0,0001) [6].

Význam snahy účinně preventovat léze spojené s HPV 31/ 45/ 33/ 52/ 58 potvrzuje i česká studie. V souboru 157 dlaždicobuněčných karcinomů hrdla děložního, 695 přednádorových lézí a 64 kondylomat bylo zjištěno, že HPV 16/ 18 obsahuje 61 % nádorových lézí a 43 % přednádorových stadií. V 72 % benigních lézí byl zjištěn HPV 6. HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58 byly diagnostikovány v 16 % nádorů a 18 % přednádorových lézí [7].

Nonavalentní vakcína Gardasil 9®

V nonavalentní vakcíně bylo navýšeno množství antigenu stávajících HPV (6/ 16/ 18), dávka HPV 11 byla ponechána stacionárně a přidány virus-like partikule dalších pěti HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58. Navýšeno bylo i množství adjuvans (tab. 2).

Do randomizované dvojitě slepé studie (označené 001) bylo zařazeno 14 204 žen ve věku 16– 26 let, kterým byla podána kvadrivalentní nebo nonavalentní vakcína ve třech dávkách s aplikací po dvou a šesti měsících od zahájení očkování. HPV testace a liquid based cytologie byly prováděny z labií, vulvy, perinea, perianální oblasti, exo- i endocervixu.

Hodnoceny byly výsledky po průměrně 40 měsících (max. 54 měsíců) od zahájení studie (tab. 3).

High-grade léze hrdla děložního, vulvy i vaginy bez ohledu na typ HPV a případnou infekci na počátku studie (intention-to--treat population) se vyskytly v obou ramenech studie s incidencí 14/ 1 000 osoboroků.

Stejné léze spojené s HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58 v per protokol populaci vykázaly sníženou incidenci o 96,7 % (95% CI 80,9– 99,8) při výskytu 1,6, resp. 0,1 případu na 1 000 osoboroků (30 vs. 1 případ).

Účinnost proti CIN 2/ 3 byla 96,3 % (95% CI 79,5– 99,8), tj. 27 vs. 1 případ, proti vulvární intraepiteliální neoplazii (VIN) a vaginální intraepiteliální neoplazii (VaIN) 2/ 3 100 % (3 vs. 0 případů). 

Účinnost proti šestiměsíční perzistující infekci HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58 byla 96 % (95% CI 94,4– 97,2).

Nonavalentní vakcína snížila v HPV naivní populaci (sero i DNA negativní pro všech devět typů HPV obsažených ve vakcíně) riziko jakékoli cervikální léze o 47 % (95% CI 30,6– 59,7), CIN 2 o 62,8 % (95% CI 34,8– 78,8) a riziko kondylomat o 94,6 % (95% CI 66– 94,3).

Protilátková odpověď obou vakcín pro HPV 6/ 11/ 16/ 18 byla obdobná. Nonavalentní vakcína vykazovala vyšší počet lokálních reakcí, ostatní nežádoucí události měly stejnou frekvenci [8].

V souboru 600 dívek ve věku 9– 15 let byla prokázána v sedmém měsíci od zahájení očkování obdobná imunitní odpověď pro kvadrivalentní i nonavalentní vakcínu pro HPV 6/ 11/ 16/ 18. S výjimkou jednoho případu HPV 45 došlo k sérokonverzi u všech dívek očkovaných proti HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58. Také bezpečnost byla obdobná,pouze u nonavalentní vakcíny je hlášeno více lokálních reakcí po vpichu [9].

Ve studii 1 103 heterosexuálních a 313 homosexuálních mužů a 1 099 žen byla srovnávána imunogenicita třídávkového schématu nonavalentní vakcíny. Hladiny protilátek byly sledovány po 12 měsíců. Nebyl zjištěn rozdíl v hladině protilátek u mužů a žen, v sedmém měsíci byla hladina protilátek u homosexuálních mužů nižší než u heterosexuálních. Více než 99,5 % jedinců bylo v sedmém měsíci séropozitivní [10].

Vakcínu lze podávat společně s vakcínou proti meningokokům i tetravakcínou proti difterii, tetanu, pertusi a poliomyelitidě, jak bylo prokázáno v souboru 1 241 adolescentů ve věku 11– 15 let, aniž by byla vzájemně ovlivněna imunitní odpověď [11].

V šesti retrospektivních multicentrických studiích EDiTH I–VI bylo analyzováno 516 případů karcinomů hrdla děložního, 493 CIN 2/ 3, 397 LG SIL, 423 genitálních bradavic, 366 karcinomů řiti a 314 oropharyngeálních karcinomů. Přínos nonavalentní proti kvadrivalentní vakcíně dosahoval až 33 % (tab. 4) [12].

Závěr

Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85– 95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a anu. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58 je 97 %.

Imunogenicita vakcíny klesá s věkem, nemá rozdíly v rasách, mírně vyšší je u mužů ve srovnání se ženami bez klinického rozdílu, nižší je u homosexuálních mužů ve srovnání s muži heterosexuálními. Je vysoce bezpečná.

Díky významnému rozšíření pokrytí HPV virů je v literatuře označována jako HPV vakcína druhé generace.

Literatura
1. Bosch FX, Castel lsague X, Sanjosé S. HPV and cervical cancer: screen ing or vaccination? Br J Cancer 2008; 98(1): 15– 21.
2. Fait T, Vrablík M, Češka R et al (eds). Preventivní medicína. Praha: Maxdorf Jes senius 2008: 554.
3. Malagón T, Drolet M, Boily MC et al. Cros s-protective effi cacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12(10): 781– 789. 4. Pil ls S, Joura E. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect 2015; 21(9): 827– 833.
5. Ser rano B, de Sanjosé S, Tous S et al. HPV genotype attribution for HPVs 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 in female anogenital lesions. Eur J Cancer 2015; 51(13): 1732– 1741.
6. Ser rano B, Alemany L, Tous S et al. Potencial impact of a nine-valent vaccine in human papil lomavirus related cervical disease. Infect Agent Cancer 2012; 7(1): 38.
7. Tachezy R, Smahelova J, Salakova M et al. HPV genotype distribution in Czech women an men with diseases etiological ly linked to HPV. Plos One 2011; 6(7): e21913.
8. Riethmul ler D, Jacquard AC, Lacau SG et al. Potential impact of a nonavalent HPV vaccine on the occurence of HPV-related diseases in France. BMC Public Health 2015; 15(1): 453.
9. Joura AE, Guiliano AR, Iversen OE et al. A 9-valent HPV vaccine infection and intraepitelial neoplasia in woman. New Engl J Med 2015; 372(8): 711– 723.
10. Vesikari T, Brodszki N, van Dam me P et al. A randomized, double-blind, phase III study of the im munogenicity and safety of a 9-valent HPV L1 virus like particle vaccine (V503) versus Gardasil in 9-15-year-old-girls. Pediatr Infect Dis J 2015; 34(9): 992– 998.
11. Castel lsague X, Guiliano A, Goldstone S et al. Tolerability and im munogenicity of a multivalent HPV L1 virus-lik particle vaccine in 16- to 26-year old men. Eurogin 2015, abstr. 174.
12. Schil l ing A, Par ra MM, Gutier rez M et al. Coadministration of a 9-valent HPV vaccine with meningococcal and Tdap vaccine. Pediatrics 2015; 136(3): 563– 572.

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN v Praze
Apolinářská 18, 128 51 Praha 2