Praktické aspekty antimalarické chemoprofylaxe

R. Maďar
Centra Očkování a cestovní medicíny Avenier, Brno

Souhrn

Přes globální pokles morbidity i mortality na malárii zůstává toto onemocnění i nadále významnou hrozbou pro populaci v endemických oblastech i pro cestovatele. Vzhledem ke globální rezistenci malarických plazmodií na chlorochin, s výjimkou Střední Ameriky a ostrova Hispaniola, a následkem přerušení dodávek meflochinu do ČR v loňském roce jsou u nás v současné době klíčovými prostředky antimalarické chemoprofylaxe kombinovaný přípravek atovaquone/proguanil a doxycyclin. První z nich je vhodný ke krátkodobé profylaxi tropické malárie v oblastech s výskytem Plasmodium falciparum, druhý je možné použít pro dlouhodobou ochranu v trvání měsíců až několika let. V obou případech je však nutné znát jejich interakce a způsoby užívání s cílem zabránění vzniku průlomových infekcí; např. užívání kombinovaného přípravku atovaquone/proguanil nalačno nebo zapíjení doxycyclinu mlékem či ovocným sirupem s obsahem kalcia může vést k jejich nedostatečnému účinku a k ohrožení zdraví a života cestovatele.

Klíčová slova

malárie – prevence – antimalarika – chemoprofylaxe – samoléčba – interakce – kontraindikace

Úvod

Po vzniku globální rezistence malarických plazmodií na chlorochin v 90. letech minulého století jsme byli svědky prudkého nárůstu nemocnosti a úmrtnosti na toto onemocnění. Od té doby až do dnešních dnů výskyt malárie postupně klesá, nejvíce na asijském kontinentu, přesto však i nadále zůstává významnou zdravotní hrozbou pro cestovatele a jedním z největších zabijáků lidské populace [1]. Kromě importovaných případů se malárie v Evropě běžně nevyskytuje, zavlečení nemoci na území našeho kontinentu nechráněným cestovatelem však může způsobit výskyt případů i u osob, které nikdy rizikové oblasti nenavštívily. V posledních letech došlo k autochtonnímu přenosu zejména na území Řecka, dlouhodobá endemizace však nebyla možná kvůli chladnějšímu ročnímu období, kdy klesá aktivita vektorů nákazy. V teritoriu Česko-Slovenska byl zatím poslední neimportovaný případ malárie domácího původu zaznamenán koncem 50. let minulého století.

Přenos a vývojový cyklus malárie

Onemocnění přenášejí samičky komára rodu Anopheles, které jsou aktivní od soumraku do svítání. Oplodněné samičky potřebují krev pro dozrání vajíček, samečkové se živí rostlinnými šťávami, a proto nejsou nebezpeční. Po nabodnutí cévy vypustí komár antikoagulační substanci a současně ze slinných žláz i malarického parazita. Ten za krátkou dobu pronikne z krve do hepatocytů, kde prochází první fází svého vývoje. Po jejím dokončení proniká z jaterních buněk zpět do krve. Svůj vývoj dokončuje v erytrocytech, kde dozrává, zvětšuje se a dělí se na množství nových parazitů, kteří se z krvinky uvolňují a napadají další krevní buňky, což se mnohokrát opakuje. Když v tomto období nasaje lidskou krev s parazity komár, může přenést nákazu (s odstupem času, který je potřeba k vývoji parazita v jeho zažívacím traktu) na jiného člověka.

Klinické příznaky nemoci

Přítomnost plazmodií v krvi vyvolává opakované záchvaty zimnice, horečky a pocení s následnou spontánní normalizací tělesné teploty. Tento cyklus se ze začátku objevuje nepravidelně, později se obvykle opakuje každý třetí den (tzv. terciána) nebo každý čtvrtý den (kvartána), v závislosti na druhu malarického parazita. U nejnebezpečnější, tzv. tropické malárie se však mohou záchvaty objevovat nepravidelně v různých časových intervalech. Dalšími doprovodnými příznaky mohou být nechutenství, nevolnost, průjem, bolesti hlavy, kloubů a svalů. V pokročilejších fázích se může objevit také anémie nebo ikterus kůže (v důsledku rozpadu červených krvinek), psychické poruchy (halucinace, delirium, paranoidní stavy apod.), poruchy vědomí až kóma.

Onemocnění způsobuje pět druhů plazmodií (z toho jeden opičí Plasmodium knowlesi), z nichž nejčastěji se vyskytující a nejnebezpečnější je Plasmodium falciparum, jež je příčinou obávané tropické formy malárie. Tento druh malarického parazita způsobuje obstrukci drobných cév, čímž omezuje přívod krve do vnitřních orgánů, a navíc uvolňuje škodlivé produkty svého metabolizmu. V případě postižení mozku nebo jiných vitálně důležitých orgánů může mít onemocnění fatální následky. Proto je Plasmodium falciparum příčinou téměř všech úmrtí na malárii. Obzvlášť nebezpečná je nákaza u těhotných žen (včetně plodu) a dětí předškolního věku; ty by měly cestovat do endemických oblastí tropické malárie jen v absolutně nezbytných případech.

Prevence malárie

Desetiletí klinických pokusů směřujících k vývoji účinné očkovací látky neskončila valným úspěchem. I když vakcína již nedávno získala evropskou registraci, její účinnost nedosahuje ani 50 %, u nejzranitelnější nejmladší věkové skupiny je dokonce ještě významně nižší. Vzhledem k dávkování a věkové indikaci pro dětskou populaci nebude vhodná pro běžné cestovatele, využít ji však mohou pro své děti rodiče tzv. expats – dlouhodobí rezidenti z vyspělých zemí v malarických oblastech. Bude však žádoucí paralelně vyvíjet nové molekuly plošných insekticidů, protože i na ně vzniká u komárů rezistence, a proto je nezbytná pravidelná výměna jejich účinných látek. Nejúčinnějším specifickým ochranným opatřením však i nadále zůstává antimalarická chemoprofylaxe doplněná o použití repelentů s obsahem ne více než 50 % DEET (dietyltoluamid, N,N- dietyl- 3- metylbenzamid) a ochranných sítí v období od západu slunce po svítání.

Antimalarická chemoprofylaxe

Existuje řada léčiv, jež zabraňují plazmodiím, aby po průniku do organizmu uplatnila svůj patogenní účinek. Všechny tyto přípravky se mají užívat s jídlem a dobře zapít. 

Po dlouhou dobu nejpoužívanější hydroxychlorochin (Plaquenil) můžeme v současnosti bez obav z rezistence doporučit už jen cestujícím do Střední Ameriky severně od Panamského průplavu a na karibský ostrov Hispaniola (Dominikánská republika, Haiti). Obvyklá dávka pro dospělého představuje dvě tablety jednou týdně podle tělesné hmotnosti.

Nejběžnějším prostředkem chemoprofylaxe byl u nás v posledním období meflochin (Lariam) užívaný v jedné dávce týdně. Může se podávat už u dětí od 5 kg tělesné hmotnosti: při tělesné hmotnosti 5 – 10 kg je týdenní dávkou 1/ 8 tablety, při tělesné hmotnosti 10 – 20 kg 1/ 4 tablety, při 20 – 30 kg1/ 2 tablety, při 30 – 45 kg 3/ 4 tablety týdně a při tělesné hmotnosti přesahující 45 kg jedna celá tableta (250 mg). Zejména u pacientů s neuropsychiatrickými problémy se však objevovaly nepříjemné nežádoucí reakce od tíživých snů přes halucinace až po těžké deprese, proto bylo nutné přísně dbát na kontraindikace podávání. Výhodou byla jednoduchost užívání – jedna tableta týdně užitá např. v neděli s obědem a dobrá tolerance drtivou většinou cestovatelů. Výrobce léčivého přípravku však začátkem r. 2014 oznámil ukončení dodávek do ČR, a tak je v současné době možné zakoupit meflochin v některých jiných zemích EU nebo přímo v rizikových oblastech, ne však na našem území.

Antimalarikem volby není meflochin v oblastech s popsanou rezistencí na toto léčivo: východní část Barmy (státy Shah, Kayin, Kayah), některé provincie Kambodže na hranici s Thajskem a všechny malarické oblasti Thajska [2]. Meflochin je možné použít i jako tzv. stand-by terapii na cesty (tj. samoléčbu v případě zdravotních problémů) – vyžaduje se 5 – 6 tablet: tři tablety po 250 mg na úvod léčby, za 6 – 8 hod dvě tablety po 250 mg a u pacientů s hmotností vyšší než 60 kg za dalších 6 – 8 hod jedna tableta 250 mg. Pro riziko intoxikace následkem vysoké dávky však není k samoléčbě lékem první volby.

Všeobecně platí, že meflochin (Lariam) i hydroxychlorochin (Plaquenil) je třeba začít užívat dva týdny před odjezdem, pokračovat v užívání po celou dobu pobytu v rizikové oblasti a následně čtyři týdny po návratu domů v případě meflochinu a až osm týdnů při podávání hydroxychlorochinu.

Z důvodu nedostupnosti meflochinu představují v ČR v současné době hlavní možnosti antimalarické chemoprofylaxe doxycyclin (Doxybene, Doxyhexal apod.) a fixní kombinace atovaquone/ proguanil (Malarone).

Nejmodernější a současně finančně nejnáročnější variantou protekce výlučně před původcem tropické malárie je fixní kombinace 100 mg atovaquonu a 250 mg proguanilu (Malarone). S profylaxí se začíná 1 – 2 dny před odjezdem do malarické oblasti, následně se užívá jedna tableta denně po celou dobu pobytu a ještě jeden týden po opuštění oblasti. Preventivní podávání fixní kombinace atovaquon/proguanil se nedoporučuje osobám s hmotností nižší než 40 kg, přípravek by se neměl užívat déle než 12 týdnů. Vzhledem k tomu, že atovaquone jako jedna ze dvou účinných látek přípravku je vysoce lipofilní, musí se tento lék užívat s tučným jídlem, ideálně ráno, nebo zapít mlékem. Užití nalačno může vést k selhání antimalarického účinku kvůli poklesu plazmatické koncentrace až o desítky procent [3]. Tento přípravek je současně nejvhodnějším antimalarikem pro krátkodobé návštěvy rizikových oblastí, např. při pobytu v bezpečné oblasti u moře s návštěvou endemického safari parku jen na několik dnů.

Nejlevnější variantou antimalarické chemoprofylaxe je doxycyclin, je však nevhodný pro děti do osmi let a pro těhotné ženy. V dávce 100 mg (jedna tableta) denně se užívá 1 – 2 dny před příjezdem do rizikové oblasti, po celou dobu pobytu a ještě čtyři týdny po odjezdu. Jeho antibiotický účinek působí sekundárně i na jiné formy infekčních agens, a přípravek je proto výhodný např. pro cestovatele, kteří tráví čas v přírodě, jako prevence onemocnění rickettsiemi, leptospirózou apod. Při užívání doxycyclinu je nutné vyhnout se po 3 hod mléku a mléčným výrobkům, antacidům i ovocným sirupům obsahujícím
vápník, železo, aktivní uhlí a cholestyramin. Doxycyclin je nejvhodnější pro dlouhodobé pobyty v horizontu měsíců až let v malarických oblastech rezistentních na chlorochin [3].

Při výskytu jakýchkoli zdravotních potíží, které se objeví v rámci inkubační doby malárie (6 dnů až 10 měsíců), je nezbytné bez prodlení vyhledat kvalifikovanou pomoc nebo, pokud to v endemických oblastech není možné, provést malarický rychlotest za účelem posouzení vhodnosti včasného nasazení terapie. Nasazení samoléčby naslepo v rizikové oblasti je až poslední volbou při neexistenci jiné alternativy. 

Pohotovostní samoléčba v rizikových oblastech

Antimalarickou samoléčbu se doporučuje v oblastech tropické malárie aplikovat, pokud jsou přítomny příznaky svědčící o malárii (teplota nad 38 °C, nevolnost, bolest hlavy a končetin, trávicí potíže), když je lékařská pomoc nedostupná do 12 hod a od příchodu do malarické oblasti uplynulo více než pět dnů.

Verifikace diagnózy malárie je při pobytu v oblasti bez dostupné zdravotnické péče možná vlastními jednorázovými malarickými testy z kapky krve z bříška prstu. Protože pohotovostní samoléčba vysokou dávkou meflochinu může akcentovat nežádoucí účinky tohoto léčiva, je vhodnější použít pro tento účel fixní kombinaci atovaquon/proguanil. Tři po sobě následující dny je nutné užít denní terapeutickou dávku, která se liší podle tělesné hmotnosti cestovatele: 11 – 20 kg – jedna tableta denně, 21 – 30 kg – dvě tablety denně, 31 – 40 kg – tři tablety denně a děti s tělesnou hmotností převyšující 40 kg a dospělí – čtyři tablety denně. Tato samoléčba není vhodná pro těhotné a kojící ženy [2]. Po návratu do civilizace se i v případě ústupu příznaků po aplikování samoléčby doporučuje co nejdříve vyhledat lékaře kvůli ověření diagnózy a případnému doléčení.

Pokud při užívání přípravku nedojde ke zlepšení klinického stavu pacienta do 72 hod, je nutné zvážit alternativní léčbu. Antimalarika jsou v rozvojových zemích mnohdy dostupná i bez lékařského předpisu, a to nejen v lékárnách. Artemisinové přípravky jsou k dostání za velmi příznivou cenu, avšak jejich používání cestovatelem k léčbě jakéhokoli horečnatého onemocnění bez jasné indikace a bez ověření diagnózy malárie může vést ke vzniku rezistence. Ta může následně způsobit selhání léčby. V rozvojových zemích jsou navíc v prodeji statisíce balení falešných antimalarik, která od pravých nerozezná ani specialista v oboru infekčních nemocí, může jít např. jen o neplatné číslo šarže.

Tolerance a kontraindikace antimalarik

Hydroxychlorochin

Hydroxychlorochin (Plaquenil) je i přes hořkou chuť cestovateli většinou dobře snášen. Případný výskyt nevolnosti nebo bolesti hlavy zmírní užívání tablet zároveň s jídlem. Chlorochin někdy zhoršuje průběh psoriázy a jeho užívání může být provázeno výskytem křečí u predisponovaných osob, proto by chlorochin neměli užívat psoriatici ani jedinci s epilepsií.

Meflochin

Meflochin (Lariam) většina cestovatelů rovněž toleruje velmi dobře. Přibližně u 20 – 30 % se vyskytují nežádoucí účinky, které jsou však mírného charakteru a trvají jen krátké období: nevolnost, zvláštní sny, závratě, změny nálady, nespavost, bolest hlavy, průjem. Závažnější polékové reakce neuropsychiatrického charakteru (psychóza, křeče, děsivé sny, úzkost, deprese apod.) se vyskytují v průměru u 1 % uživatelů. Objevují se obvykle již na začátku už po 2 – 3 prvních dávkách. V takových případech je vhodnější výměna meflochinu za jiné antimalarikum. Osoby s uvedenými stavy v anamnéze by neměly tento druh chemoprofylaxe užívat.

Užívání meflochinu není vhodné u dětí s hmotností do 5 kg, při onemocnění srdce a při poruše srdečního rytmu, v první třetině gravidity a při současném užívání chlorochinu, případně chininových přípravků. Nežádoucí účinky zahrnují také poruchu prostorové orientace a koordinace pohybů, proto se užívání meflochinu nedoporučuje pilotům, řidičům, horolezcům, strojvůdcům a potápěčům.

Doxycyclin

Doxycyklin (Doxybene, Doxyhexal, 100 mg) se nesmí používat u těhotných a kojících žen ani u dětí do věku osmi let. U cestovatele může doxycyclin způsobit zažívací problémy, jimž je možné předejít užitím přípravku s potravou a zapitím dostatečným množstvím tekutiny (ne však mlékem). Doxycyclin by se neměl užívat těsně před spaním ani současně s přípravky potlačujícími vylučování žaludeční kyseliny současně s antacidy. Doxycyclin zvyšuje citlivost kůže na sluneční záření, používání krémů s ochranným faktorem před ultrafi alovým zářením typu A a/nebo oblečení s UV filtrem však může tento problém eliminovat. Dalším nežádoucím účinkem doxycyclinu je zvýšení rizika vzniku kvasinkových infekcí pochvy, proto by cestovatelky měly mít u sebe antimykotickou léčbu. O tomto antibiotiku se tradovalo, že způsobuje selhání orální antikoncepce, studie z poslední doby však toto tvrzení vyvrátily [4].

Atovaquone/proguanil (Malarone)

Je dobře snášen a může se používat také u těhotných a kojících žen. Jen velmi zřídka se u cestovatelů objevují v důsledku jeho užívání aftózní ulcerace (vředy) v ústní dutině. Proguanil může zvýšit antikoagulační efekt warfarinu a příbuzných antikoagulancií na bázi kumarinu. V průběhu užívání atovaquone/proguanilu (Malarone) se nedoporučuje kojit. Po podání přípravku byl popsán výskyt závratí, což může narušovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.

Závěr

Antimalarická chemoprofylaxe musí zohledňovat nejen malarickou situaci v zemi pobytu, včetně rezistence, ale i přesnou oblast, délku a charakter pobytu, roční období, plánované výlety a samozřejmě i věk, tělesnou hmotnost a zdravotní stav cestovatele. 

Žádný ze způsobů ochrany před malárií není stoprocentně účinný, proto se doporučuje nechat si po návratu domů (případně v pravidelných intervalech při delším pobytu v endemické oblasti) vyšetřit vzorky periferní krve odebrané z polštářku prstu, případně ze žíly. Mikroskopické vyšetření barveného nátěru představuje rychlou a levnou metodu, která může infi kovanému zachránit život. V Evropě se vyskytlo několik smrtelných případů, kdy byly úvodní příznaky malárie chybně považovány za chřipku a na správnou diagnózu se přišlo až v nevratném stadiu onemocnění. Riziko nákazy snižuje kombinace jednotlivých preventivních metod (repelent, moskytiéra, insekticid, antimalarika).

Literatura
1. Arguin PM, Tan KR. Malaria. Centers for disease control and prevention. Yellow Book 2016. Available from: www.cdc- gov/ malaria.
2. Maďar R. Ochrana zdraví na cestách. Martin: Osveta 2014: 136.
3. Croft AM. Malaria – prevention in travellers. BMJ Clin Evid 2010; 2010: pii: 0903.
4. Voumard R, Berthod D, Rambaud- Althaus C et al. Recommendations for malaria prevention in moderate to low risk areas: travellers’s choice and risk perception. Malar J 2015;14: 139.

doc. MUDr. Rastislav Maďar, Ph.D., FRCPS
Centra Očkování a cestovní medicíny Avenier
Bidláky 20, 639 00 Brno