Influenza – patofyziologie, epidemiologie,prevence, terapie

R. Maďar
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier, Ostrava-Hrabůvka
Ústav ošetřovatelství, FVP SLU Opava

Souhrn

Globálně i lokálně v ČR patří chřipka k nejvýznamnějším infekčním příčinám morbidity a mortality populace. I když jsou chřipkové vakcíny k dispozici již desítky let, proočkovanost je v naší zemi hluboce pod úrovní doporučovanou Světovou zdravotnickou organizací (WHO) a značně zaostává za reálnou situací ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky. I když mají senioři zákonem garantované očkování bezplatně, jejich proočkovanost v ČR nepřevyšuje 20 %, i když WHO doporučuje min. 75 %. Nízká úroveň očkovanosti je i u osob pracujících ve zdravotnictví. I když epidemiologické a patofyziologické procesy této nemoci jsou v dnešní době již dobře známé, intenzitu epidemií ani vznik pandemických kmenů nedokážeme přesně předvídat. O to významnější je snažit se dosáhnout a dlouhodobě udržet co nejvyšší proočkovanost zejména rizikových skupin. I když máme k dispozici moderní terapeutické prostředky – antivirotika inhibující klíčové enzymy chřipkového viru, které je možné použít i profylakticky, preventivní očkování nahradit nemohou.

Klíčová slova

chřipka – epidemie – pandemie – patofyziologie – epidemiologie – prevence – očkování – terapie

Úvod

Influenza je akutní infekční onemocnění patřící mezi nákazy s nejvyšší morbiditou i mortalitou. Mimo pandemické období postihuje až 10 % dospělé populace a až 30 % dětí [1]. Každoročně způsobuje ve světě 3– 5 mil. závažných infekcí, ze kterých 250– 500 000 končí fatálně. Jen v ČR si ročně vyžádá více než 1 500 obětí na životech, tedy víc než umírá při dopravních nehodách [2].

Vedle přímého negativního efektu na lidské zdraví zhoršuje průběh základních chronických nemocí (astma, hypertenze, CHOPN, diabetes mellitus apod.), které se již nemusí podařit znovu stabilizovat. Je významnou příčinou hospitalizací, a to nejen u starších osob. Doba rekonvalescence může trvat několik týdnů, únavový syndrom s omezeným režimem i měsíce až roky. Nepříznivou prognózu mají bakteriální superinfekce primární chřipkové nákazy.

Patofyziologie

Původce chřipky – RNA virus z čeledi Ortomyxoviridae (rod Infl uenzavirus) infikuje cílové struktury organizmu prostřednictvím svého důležitého lecitinu – hemaglutininu, kterým se váže na kyselinu sialovou na povrchu epiteliálních buněk respiračního traktu u savců a intestinálního traktu u ptáků. Po rozštěpení hemaglutininu vstupuje virus chřipky do buňky endocytózou. Tam dochází k replikaci a vzniku dalších virů, které následně umírající hostitelskou buňku opouští díky působení dalšího významného virového glykoproteinu – neuraminidázy [3– 5]. Kvůli absenci RNA kontrolních enzymů produkuje RNA dependentní RNA polymeráza chybu v přepisu genetické informace viru chřipky s frekvencí 1/ 10 000 nukleotidů, což je délka virové RNA. Většina nových virů proto není identická s původním kopírovaným virem chřipky. I když tato změna není obvykle významná, časem vede ke změně povrchových antigenů viru chřipky – tzv. antigennímu driftu [6].

Typické chřipkové příznaky jako horečka, únava a bolest hlavy jsou výsledkem působení velkého množství prozánětlivých cytokinů a chemokinů (TNF, interferon) uvolněných z virem napadených buněk. Chřipkové viry s vysokou virulencí např. H5N1 mohou způsobit nadprodukci prozánětlivých mediátorů, tzv. cytokinovou bouři, která se považuje za příčinu vyšší letality [7].

Přenos

Vylučování viru chřipky trvá v průměru pět dnů, u dětí však až dva týdny a u imunodeficitních osob dokonce i delší dobu [8– 10]. K přenosu dochází respirační cestou, a to nejen přímo, ale i nepřímou cestou prostřednictvím kontaminovaných předmětů a rukou. Zatímco schopnost jeho perzistence v životaschopné formě na kůži se odhaduje na 5 min, na pevných neporézních materiálech (plast, kov) vydrží až dva dny. Nižší vlhkost vzduchu a méně slunečního záření prodlužují životaschopnost chřipkových virů v prostředí, ideální podmínky pro přežití viru proto vznikají v zimním období. I proto má chřipka sezónní charakter a epidemický výskyt obvykle vrcholí mezi prosincem a únorem (za další příčinný faktor je považovaný deficit vitaminu D v tomto období). V teplých oblastech planety je zvýšený výskyt chřipky zejména v období dešťů, kdy tráví lidé více času v uzavřených prostorách v těsnější blízkosti. Pokud je virus chřipky obalen mukózním hlenem, přežívá až 17 dnů. Ve zmraženém stavu přežívají viry chřipky velmi dlouhou dobu, až desítky let. Inaktivaci lze dosáhnout především teplem, nízkým pH a dezinfekcí.

Epidemiologie

Existují dva hlavní typy viru chřipky – A a B. Virus chřipky C způsobuje jen ojedinělé případy, zejména u dětí, tyto infekce jsou však klinicky neodlišitelné od jiných lehčích virových onemocnění dýchacích cest (rýma a bolest v krku).

Virus chřipky A disponuje hemaglutininem a neuraminidázou, proto obvykle způsobuje závažnější infekce a je odpovědný za pandemie. Největší z nich si v letech 1918– 1920 vyžádala podle odhadů 20– 100 mil. obětí [11]. V 20. století se následně vyskytly ještě tři pandemie chřipky (Asijská 1957– 1958, Hongkongská 1968– 1969 a Ruská 1977– 1978). Zatím poslední, tzv. mexická pocházející od prasečího rezervoáru, začala v r. 2009 a vyžádala si téměř 400 000 obětí [12]. Antigeny odvozené od jejího původce A/ California/ 7/ 2009 (H1N1) pdm09-like virus se nachází i v třívalentní chřipkové vakcíně pro
sezónu 2015/2016, stejně jako pro sezónu 2016/2017.

Podle předpokládaného typu hemaglutininu a neuraminidázy jsou pro každý rok navrhovány očkovací látky účinné proti typům chřipky, u níž se předpokládá v následující sezóně dominance. Vzhledem ke změnám, které u těchto virů probíhají a cirkulaci více typů viru současně, je možné v rámci jedné chřipkové sezóny onemocnět skutečnou chřipkou víc než jednou. I proto jsou očkovací látky vícevalentní. 

K rizikovým skupinám s nejvyšší morbiditou, resp. mortalitou populace patří starší osoby, chronicky nemocní, malé děti, těhotné ženy a obézní jedinci. Chřipka typu A však může probíhat těžce i u mladého, jinak zdravého jedince. Věk fatálních případů chřipky v ČR v sezóně 2015/2016 se pohyboval od 29 do 91 let. Subtyp A H1N1 vyvolával v této sezóně těžké případy infekce relativně často právě u nerizikových osob v mladším a středním věku. Jsou známé případy akutního fatálního průběhu i u dětí bez rizikových faktorů. Pro diabetika s kardiovaskulárními problémy je riziko úmrtí na chřipku vyšší 240krát, u hypertonika-kuřáka dokonce 435krát [2].

Vakcíny a očkování

Doporučeným hlavním specifickým nástrojem prevence chřipky je očkování. Očkovací látka je vždy určena pro konkrétní sezónu. U nás dostupné trivalentní vakcíny poskytují ochranu proti dvěma kmenům chřipky A (A H1N1, A H3N2) a jednomu chřipky B. V zahraničí dostupné kvadrivalentní vakcíny (v USA jsou dokonce majoritní) zahrnují antigeny ještě jednoho kmene viru B navíc. Složení všech chřipkových vakcín pro nadcházející sezónu určuje každoročně již v únoru WHO. Příprava očkovacích látek vyžaduje několik měsíců, moderní technologie však u některých vakcín mohou zkrátit přípravu
na týdny, což může být významné u příští chřipkové pandemie. WHO již zveřejnila doporučené složení nových chřipkových vakcín pro příští sezónu 2016/2017. Očkovací látky budou obsahovat tyto antigeny:

• an A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus,
• an A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like virus,
• a B/Brisbane/60/2008-like virus.

Antigeny viru H1N1 se tedy nemění, ale u H3N2 a B ke změně dochází.

Očkování má význam pro všechny generace, proočkovanost ve vyspělých zemích je mnohonásobně vyšší než v ČR, kde se pohybuje kolem 5 %. Proočkovanost proti chřipce je v USA každoročně mezi 40 a 50 % populace, jen o něco méně v Kanadě – cca 30 %, víc než 20 % populace se očkuje v Argentině, Chile, Panamě i v Mexiku [2]. V Evropě vedou Velká Británie, Finsko, Irsko a země Beneluxu s proočkovaností na úrovni 25 %. V dalších zemích např. v Německu, Itálii, Izraeli, Maltě a Portugalsku je očkován každý pátý obyvatel (přes 20 %). Těsně pod touto hranicí je Španělsko. ČR je v proočkovanosti až za Slovenskem, Kyprem nebo Slovinskem. Žádná vyspělá země západní Evropy na tom není hůř, za námi jsou v tomto ukazateli v rámci Evropy hlavně balkánské země a bývalé země SSSR. Na další příčce pod ČR je Kazachstán [1].

Současná proočkovanost seniorů v ČR se odhaduje na 10– 20 %, přičemž WHO doporučuje alespoň 75 %. Jejich včasná preventivní vakcinace přitom snižuje riziko úmrtí až o 80 % [2]. Velkým problémem je i nedostatečná očkovanost zdravotnických pracovníků, u kterých se pohybuje jen na úrovni běžné populace, a to přes značné profesní riziko expozice a možnost nákazy s následným ohrožením pacientů i svých rodinných příslušníků.

V ČR jsou k dispozici k aktivní imunizaci purifi kované vakcíny typu split (štěpené, např. Vaxigrip) a subjednotkové vakcíny (Infl uvac), které obsahují pouze povrchové antigeny viru (hemaglutinin, neuraminidáza) pomnožené v oplodněných slepičích vejcích ze zdravých kuřecích chovů. Ve vakcínách je jen stopové množství vaječných bílkovin, pokud může očkovaná osoba přijímat vajíčka v potravě, je možné ji očkovat i přes pozitivní výsledek alergologického testu, případně lze očkovat pod clonou antihistaminik. Alternativou je využití recentní vakcíny (Optaflu), jejíž antigeny jsou pomnožené v Madin-Darbyho psích ledvinových buňkách neobsahujících stopy vajec ani formaldehydu. Je však určená jen pro dospělou populaci. Zkušenosti specializovaných center Očkování a cestovní medicíny Avenier se stovkami dávek aplikovaných v ČR ukazují, že jsou vhodné i pro osoby s větší nežádoucí reakcí po aplikaci jiných chřipkových vakcín v minulosti.

Intradermální vakcíny se speciálním aplikátorem nebyly v této chřipkové sezóně v ČR k dispozici.

Vakcíny proti chřipce jsou určené pro dospělé a děti od šesti měsíců věku (s jedinou uvedenou výjimkou). U prvního očkování dítěte proti chřipce v životě se doporučují dvě dávky v odstupu čtyř týdnů. Do tří let věku je vhodné snížit dávku vakcíny na poloviční objem, tj. 0,25 ml – zbytek vakcíny se zlikviduje. Vakcíny se aplikují intramuskulárně nebo hluboko subkutánně, preferenčně do svalu ramena, u malých dětí do stehenního svalu.

U osob s imunodeficitem (bez ohledu na jeho příčinu) může být protilátková odezva na očkování nižší, i tak však bude vhodnou doplňkovou protekcí a právě u této skupiny pacientů má vakcinace vysoký potenciál prevence těžkých stavů a úmrtí. 

Očkování proti chřipce je v indikovaných případech možné ve všech fázích těhotenství, větší soubor dat existuje zejména pro druhý a třetí trimestr (SPC). Po vakcinaci proti chřipce byly pozorovány falešně pozitivní výsledky sérologických testů ELISA na detekci protilátek proti HIV-1 a hepatitidě C. Při použití konfi rmačního testu (West ern Blot) bude falešná pozitivita vyloučená. Pro případ postvakcinační anafylaktické reakce musí být u očkování okamžitě dostupná odpovídající lékařská péče a dohled (SPC). Vakcíny je nutné uchovávat v teplotním rozmezí 2– 8 °C. Před aplikací se mají zahřát na pokojovou teplotu a jejich obsah protřepat. Po vpichu je nutná aspirace za účelem vyloučení intravaskulární aplikace, která je přísně kontraindikována. Vakcínu proti chřipce lze aplikovat v jeden den s jinou neživou i živou očkovací látkou, vždy však samostatně do jiného ramene. Vzhledem k téměř identickým rizikovým skupinám je vhodná simultánní aplikace s pneumokokovou vakcínou. Pokud nejsou vakcíny aplikované v jeden den, je nutné dodržet odstup alespoň dva týdny po neživých a čtyři týdny po živých vakcínách.

Na základě novely zákona č. 48/ 1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění s účinností od 1. ledna 2010, je úhrada očkovacích látek proti chřipce prováděna z veřejného zdravotního pojištění v plné výši u osob:

• od 65 let věku,
• po splenektomii nebo po transplantaci krvetvorných buněk,
• které trpí závažným farmakologicky řešeným onemocněním srdce a cév, dýchacích cest, ledvin nebo diabetem,
• umístěných v léčebnách dlouhodobě nemocných, v domovech pro seniory, v domovech pro osoby se zdravotním postižením nebo v domovech se zvláštním režimem, kteří se rozhodnou pro toto očkování.

Další skupiny populace mohou na očkování proti chřipce využít příspěvek z preventivního balíčku své zdravotní pojišťovny, pokud jej již v průběhu kalendářního roku nevyčerpaly na jiné očkování.

Léčba

Léčbou chřipky je klid na lůžku, symptomatická terapie (antipyretika, analgetika, antitusika), zvýšený příjem tekutin. Z antivirotik se delší dobu používaly blokátory povrchového M2 proteinu (amantadin, rimantadin) zabraňující přechodu nukleové kyseliny viru do hostitelské buňky. Bylo možné i jejich preventivní podání, relativně často se však projevovaly jejich nežádoucí účinky. Novou generací k léčbě a profylaxi chřipky typu A i B, vč. H5N1, ptačí chřipky a tzv. prasečí chřipky, jsou inhibitory neuraminidázy (olsetamivir, zanamivir, v některých zemích jsou registrované i peramivir a laninamivir). Nejběžnější orální forma olsetamiviru ve formě kapslí je určena pro léčbu pacientů od jednoho roku věku, v případě pandemie ji však lze použít i u mladších dětí (z prášku v kapslích se připraví suspenze dle postupu uvedeného v SPC přípravku). K preventivnímu použití je nutný individuální přístup, olsetamivir však není náhradou za preventivní očkování proti chřipce.

Literatura
1. Palache A, Oriol-Mathieu V, Abelin A et al. Seasonal infl uenza vaccine dose distribution in 157 countries. Vaccine 2014; 32(48): 6369– 6376.
2. Česká vakcinologická společnost [online]. Dokážeme ochránit svou rodinu proti chřipce? [citováno 14. září 2015] Dostupné z: www.vakcinace.eu/ data/ fi les/ chripka.pdf.
3. Smith AE, Helenius A. How viruses enter animal cells. Science 2004; 304(5668): 237– 242.
4. Wagner R, Matrosovich M, Klenk H. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in infl uenza virus infections. Rev Med Virol 2002; 12(3): 159– 166.
5. Steinhauer DA. Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of infl uenza virus. Virology 1999; 258(1): 1– 20.
6. Drake J. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90(9): 4171– 4175.
7. Cheung CY, Poon LL, Lau AS et al. Induction of proinfl ammatory cytokines in human mac rophages by infl uenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360(9348): 1831– 1837.
8. Carrat F, Vergu E, Ferguson NM et al. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. Am J Epidemiol 2008; 167(7): 775– 785.
9. Mitamura K, Sugaya N. Dia gnosis and treatment of infl uenza – clinical investigation on viral shedding in children with infl uenza. Uirusu 2006; 56(1): 109– 116.
10. Gooskens J, Jonges M, Claas E et al. Prolonged infl uenza virus infection during lymphocytopenia and frequent detection of drug-resistant viruses. J Infect Dis 2009; 199(10): 1435– 1441.
11. Mills CE, Robins JM, Lipsitch M. Transmissibility of 1918 pandemic infl uenza. Nature 2004; 432(7019): 904– 906.
12. Heinen PP. Swine infl uenza: a zoonosis. Veterinary Sciences Tomorrow, 15 September 2003.

doc. MUDr. Rastislav Maďar, Ph.D., MBA, FRCPS
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier
Poliklinika Hrabůvka
Dr. Martínka 7, 700 30 Ostrava