Chikungunya – blýská se v primární prevenci na lepší časy?
J. Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier, Praha
Souhrn
Horečka chikungunya je virové onemocnění přenášené hmyzím vektorem, krev sajícími moskyty druhu Aedes. Jedná se o akutní horečnaté onemocnění vyskytující se především v tropickém a subtropickém pásmu. Vzhledem k narůstajícímu turizmu, mezinárodnímu obchodu a s přispěním klimatických změn jsou opakovaně pozorovány importované, ale i autochton ní infekce způsobené tímto virem i v Evropě. Mezi typické klinické příznaky patří artritida, která může v některých případech přetrvávat chronicky i několik měsíců. Na onemocnění stále neexistuje účinná kauzální protivirová léčba. V posledních 2 dekádách se zintenzivnil vývoj očkovacích látek a min. dvě jsou aktuálně ve fázích klinického testování. Dokud nebude k dispozici bezpečná a účin ná vakcína, zůstává jako jediný účin ný preventivní prostředek pro cestovatele individuální ochrana před bodnutím moskyty.
Klíčová slova
Chikungunya – arboviróza – Aedes – virová artritida – živá atenuovaná vakcína – rekombinantní vektorová vakcína
Etiologie
Horečku chikungunya způsobuje stejnojmenný virus patřící do rodu Alphavirus, čeledi Togaviridae. V elektronovém mikroskopu vykazují alphaviry typickou sférickou strukturu. Genom viru chikungunya je tvořen jednovláknovou lineární ribonukleovou kyselinou [1,2]. Do rodu Alphavirus se řadí celkem 29 druhů a ně které z nich způsobují u člověka horečnatá onemocnění s postižením kloubů nebo encefalitidu. Podle antigen ní spřízněnosti alphavirů je definováno několik antigenních komplexů. Chikungunya virus (dále CHIKV) náleží do komplexu viru Semliki forest. Do tohoto komplexu patří mimo jiné i původci dalších horeček: Mayaro virus, virus O’nyong nyong nebo Ross River virus [2]. CHIKV byl poprvé izolován v roce 1953 během epidemie v Tanzanii. Název chikungunya pochází z řeči kmene Makonde a znamená „nemoc ohýbající klouby“, popisuje tedy vzezření člověka postiženého akutním onemocněním s typickými výraznými až imobilizujícími bolestmi kloubů [3]. V následujících letech byly definovány tři různé fylogenetické skupiny viru s odlišnými antigenními a genotypovými charakteristikami: asijská, západoafrická a fyloskupina střední, východní a jižní Afriky [4].
Epidemiologie
Chinkungunya je arboviróza, tedy virové onemocnění přenášené hmyzími vektory. Mezi hlavní patří krev sající moskyti rodu Aedes, konkrétně A. aegypti a A. albopictus. V Africe se v přenosu viru uplatňují i další druhy rodu Aedes. Také byl zdokumentován přenos komáry rodu Anophel les, Cul lex nebo druhem Mansonia uniformis [4]. Dominujícím rezervoárem CHIKV je člověk, mimo epidemická období mohou jako rezervoár sloužit primáti, ptáci, hlodavci a jiní obratlovci. Tento takzvaný sylvatický cyklus, kdy se virus šíří enzooticky, byl popsán zatím jen v Africe. Epidemie byly popsány např. mezi opicemi, ale bez signifikantních klinických příznaků [2,4]. Nárůst mezinárodního turizmu, obchodu (především toho námořního) a klimatické změny vedly k expanzi CHIKV a klíčových vektorů nejen pro CHIKV. Moskyti druhů A. aegypti a A. albopictus jsou důležitými vektory také horečky dengue, zika a žluté zimnice. Následkem
prolomení geografické bariéry expandovaly tyto druhy moskytů z jihovýchodní Asie do celého pásma tropů a subtropů, A. albopictus se navíc dokáže adaptovat na podmínky mírného podnebného pásma, a to i v Evropě (obr. 1) [5,6]. Virová horečka chikungunya byla poprvé popsána v průběhu epidemie v Tanzanii v letech 1952– 1953. Po dobu následujících 50 let byl výskyt nemoci limitován pouze na subsaharskou Afriku a jihovýchodní Asii. V Africe se od 50. let 20. století opakovaně objevovaly epidemie, hned v roce 1956 v Jihoafrické republice, dále v 60. a 90. letech, v roce 1966 se poprvé chikungunya objevila v západní Africe. V roce 1958 byla poprvé popsána chikungunya v Asii, a to v Bangkoku. V roce 1961 byly první příznaky popsány v Kambodži, v roce 1963 propukla první epidemie v Indii. V roce 1998 postihla první epidemie Malajsii. V roce 2002 bylo onemocnění poprvé zachyceno v Austrálii, v roce 2010 hlásí první nemocné Čína. Po epidemii v Keni v roce 2004 se výskyt onemocnění postupně dále rozšířil na oblasti v Indickém oceánu, v Karibiku, ve Střední a Jižní Americe a v jižní Evropě. První případy na amerických kontinentech byly popsány v roce 2010 v brazilském Riu de Janeiru [7]. V srpnu 2007 propukla první epidemie onemocnění chikungunya v Evropě, konkrétně v severovýchodní Itálii. Zdrojem nákazy byl cestovatel po příjezdu z Indie. V následujících měsících byly v Itálii popsány první autochton ní případy, další na této epidemii nezávislé autochton ní případy byly hlášeny ze Španělska, jižní Francie, Chorvatska a Madeiry [7]. V Evropě přítomný A. albopictus je aktivní v teplých měsících, v chladném období roku přežívají jeho odolná vajíčka. Cestovatel vracející se z tropů s viremií může být kvůli aktivitě vhodného vektoru na území kontinentální Evropy zdrojem autochton ní nákazy až epidemie. V roce 2017 proběhly další epidemie autochtonního onemocnění ve Francii (15 prokázaných případů) a ve střední a jižní Itálii (celkem 270 potvrzených nákaz). V roce 2018 hlásilo výskyt onemocnění chikungunya 14 evropských zemí, celkem šlo o 160 případů (z toho 113 laboratorně potvrzených) a všechny byly importované [8]. Přehled celosvětového výskytu hlášených případů chikungunya za rok 2019 ukazuje obr. 2 [9]. V roce 2019 bylo v ČR nahlášeno celkem 15 importovaných případů horečky chikungunya (kód dle Mezinárodní klasifikace nemocí – MKN A92.0), to je o 9 případů více v porovnání s rokem 2018 [10].
.png)
Klinický obraz, komplikace a léčba
Chikungunya je akutní virové horečnaté onemocnění. Po uplynutí inkubační doby 1– 12 dní se asi u 50– 97 % případů onemocnění projeví symptomaticky. Náhle, z plného zdraví, dojde k vzestupu vysokých horeček (až kolem 40 °C) doprovázených třesavkami a zimnicemi. Od začátku jsou horečky typicky doprovázeny velmi intenzivními bolestmi kloubů, zhoršujícími se při pohybu. Postiženy jsou především malé klouby, může dojít k jejich otokům bez výrazného výpotku. Artralgie mohou trvat 1 týden nebo až několik měsíců. Již 1. den onemocnění se vysévá vyrážka, nejprve jako zarudnutí na obličeji a krku, dále se exantém vyvíjí do svědivé makulární či makulopapulózní formy, šíří se na trup, končetiny, dlaně a chodidla. Bývá i petechiální výsev, u dětí se může vyskytnout bulózní dermatitida. Jako doprovodné příznaky jsou popisovány bolesti hlavy, retroorbitální bolest, fotofobie, příznaky faryngitidy, nevolnost a zvracení. Mezi atypické manifestace či komplikace se řadí meningoencefalitida, hepatitida, pneumonie, myokarditida a syndrom Guillain-Bar ré. V 15– 60 % je onemocnění komplikováno chikungunyou navozeným revmatizmem, přetrvávajícím měsíce až
roky a projevujícím se perzistující silnou bolestí kloubů, tendosynovitidou a významným omezením hybnosti kloubů. Letalita akutního onemocnění se odhaduje na 1 : 1 000 případů [11,12]. Akutní onemocnění v průběhu gravidity není spojeno se zvýšeným rizikem pro těhotnou ženu. Je však dobře zdokumentován perinatální přenos z nemocné, viremické matky na novorozence při porodu. Riziko nákazy novorozence je vysoké, příznaky se objevují za 3– 5 dní po porodu a patří mezi ně především vysoké horečky, postižení kloubů, vyrážka a encefalopatie. Neonatální infekce je spojena s následným opožděním vývoje dítěte [12]. Na horečku chikungunya doposud neexistuje žádná účinná kauzální léčba, in vitro na virus působící ribavirin se v klinické praxi neuplatnil. Léčba je proto podpůrná, symptomatická [11]. Probíhají experimenty s použitím pasivní imunizace jako léčby i profylaxe infekce CHIKV. Efekt in vitro mají monoklonální protilátky myší a lidské, zatím však nevstoupily do fáze klinického hodnocení. Vedle otázek jakým způsobem, v jakých dávkách a kdy je nejvhodnější monoklonální protilátky podávat, bude nutné vyřešit rovněž možné nežádoucí účinky na lidský organizmus a riziko selekce rezistentních kmenů viru. Již nyní je však zřejmé, že vzhledem k vysokým nákladům nebudou taková léčiva běžně dostupná v rozvojových zemích a budou rezervována jen pro vysoce rizikové jedince – např. novorozence či pacienty s komplikovaným průběhem onemocnění [13].
Vývoj očkovacích látek
Proti CHIKV doposud neexistuje licencovaná vakcína. V oblasti vývoje vakcín jako nejúčinnější primární prevence započal výzkum již několik let po popsání onemocnění. Od roku 2004, kdy po epidemii v Keni došlo k významnému rozšíření této nákazy do celé oblasti tropů a subtropů, došlo ke zintenzivnění výzkumu. Ve prospěch vývoje účin né očkovací látky hovoří především to, že antigen ní variabilita viru je omezená a onemocnění zanechává dlouhodobou až doživotní imunitu. Již od 60. let jsou dokumentovány snahy o vývoj inaktivovaných vakcín. Ty však pro svou nedostatečnou efektivitu, nákladný vývoj, nízkou stabilitu a bezpečnost nepředstavují nadějnou strategii vývoje očkovací látky. Mezi podobné „slepé uličky“ se zřejmě řadí také vývoj subjednotkových vakcín. Na zvířecích modelech probíhají experimenty s VLP vakcínami (viru podobné částice, virus-like particles), chimérickými, DNA a mRNA vakcínami [14]. Velice slibným se jeví výzkum živé atenuované a rekombinantní vektorové vakcíny. Ve vývoji vektorové vakcíny je jako vektor použit rekombinantní virus spalniček, do jehož genetického materiálu je vložen genom kódující strukturální proteiny CHIKV. Preparát s pracovním názvem MV-CHIK po úspěšných testech na makacích (makak jávský, Macaca fascicularis) vstoupil v letech 2016– 2017 do II. fáze klinického testování. Do dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie bylo zapojeno 263 jedinců ve věku 18– 55 let. Ve výsledcích bylo dosaženo míry sérokonverze v rozmezí 50,0– 95,9 % v závislosti na dávce a harmonogramu podávání. Autoři této studie, publikované v listopadu 2018, považují MV-CHIK vzhledem ke své účinnosti a dobrému bezpečnostnímu profilu za kandidátní vakcínu proti CHIKV [14,15]. V listopadu 2019 oznámila farmaceutická společnost Valneva nadějné výsledky prvních dvou fází klinické studie s vakcínou VLA1553. Jedná se o živou oslabenou monovakcínu. Do této randomizované multicentrické studie bylo přihlášeno 120 zdravých dobrovolníků ve věku 18–45 let. Subjekty byly randomizovány do tří studijních skupin podle výše dávky. Studovaná kandidátní vakcína má dle závěrů výbornou imunogenicitu – ve 14. dni po jedné dávce bylo dosaženo 100 % sérokonverze, po 12 měsících setrvával titr virus neutralizačních protilátek na 100 %. Látka VLA1553 má také vynikající bezpečnostní profi l. Společnost plánuje v roce 2020 III. fázi klinických zkoušek [16].
Prevence pro cestovatele
I přes nadějné výsledky klinických studií zůstává doposud jako jediná dostupná prevence horečky chikungunya pro cestovatele individuální ochrana před poštípáním krev sajícími komáry. V mnohých turistických destinacích koexistují s rodem Aedes také komáři rodu Anopheles, přenašeči malárie s převážně noční aktivitou. Proto by prevence bodnutí moskyty měla být dodržována ve dne i v noci. Mezi hlavní principy ochrany tedy patří [17,18]: • nošení oděvů s dlouhými rukávy a nohavicemi, ideálně světlé neutrální barvy z pevnějších materiálů;
• exponovanou kůži ošetřit vhodným repelentem na chemické bázi s dostatečnou koncentrací (např. DEET, ikaridin);
• užívání repelentů i v městských oblastech, ve venkovním prostředí i v interiérech;
• nošení oděvů ošetřených permethrinem (repelentem na tkaniny);
• používání moskytiér, prostorových repelentů, případně preferovat ubytování vybavené sítěmi v oknech nebo uzavíratelnými okny s klimatizací;
• necestovat do míst s momentálně probíhajícím epidemickým výskytem horečky chikungunya;
• pokud to není nevyhnutelné, necestovat do tropických oblastí v průběhu gravidity.
Literatura
1. Beneš J (ed). Infekční lékařství. Praha: Galén 2009: 129.
2. Powers AM, Logue CH. Chang ing patt erns of chikungunya virus: re-emergence of a zoonotic arbovirus. J Gen Virol 2007; 88(9): 2363– 2377. doi: 10.1099/ vir.0.82858-0.
3. Weaver SC, Osorio JE, Livengood JA et al. Chikungunya virus and prospects for a vaccine. Expert Rev Vaccines 2012; 11(9): 1087– 1101. doi: 10.1586/ erv.12.84.
4. Pialoux G, Gaüzere BA, Jauréguiber ry S et al. Chikungunya, an epidemic arbovirosis. Lancet Infect Dis 2007; 7(5): 319– 327. doi: 10.1016/ S1473-3099(07)70107-X.
5. Char rel RN, de Lambal lerie X, Raoult D. Chikungunya outbreaks – the globalization of vectorborne diseases. N Engl J Med 2007; 356(8): 796– 771. doi: 10.1056/ NEJMp078013.
6. Kamal M, Kenawy MA, Rady MH et al. Mapp ing the global potential distributions of two arboviral vectors Aedes aegypti and Ae. albopictus under chang ing climate. PLoS One 13(12): e0210122. doi: 10.1371/ journal.pone.0210122.
7. Diop D, Meseznikov G, Sanicas M. Chikungunya outbreaks from 2000 to 2015: a review. MOJ Public Health 2015; 2(6): 181– 187. doi: 10.15406/ mojph.2015.02.00043.
8. European Centre for Dis ease Prevention and Control. Chikungunya virus disease – annual epidemiological report for 2018. [online]. Available from: htt ps:/ / www.ecdc.europa. eu/ en/ publications-data/ chikungunya-virus-dis ease-an nualepidemiological- report-2018.
9. European Centre for Dis ease Prevention and Control. Geographical distribution of chikungunya cases reported worldwide, 2019. [online]. Available from: htt ps:/ / www.ecdc.europa. eu/ en/ publications-data/ geographical-distribution-dengue-casesreported- worldwide-2019.
10. Státní zdravotní ústav. Výskyt vybraných hlášených infekcí v České republice, leden– prosinec 2019, porovnání se stejným obdobím v letech 2010– 2018 (počet případů). [online]. Dostupné z: http:/ / www.szu.cz/ uploads/ documents/ szu/ infekce/ tabulka_leden_ prosinec_2019.pdf.
11. Mandell G, Ben net J, Dolin R. Mandel l, Dougles and Ben nett ’s principles and practice of infectious dis eases. 7th ed. Elsevier 2010: 2123– 2124.
12. Vouga M, Chiu YC, Pomar L et al. Dengue, Zika and chikungunya dur ing pregnancy: pre- and post-travel advice and clinical management. J Travel Med 2019; 26(8): 1– 13. doi: 10.1093/ jtm/ taz077.
13. Schwameis M, Buchtele N, Wadowski PP et al. Chikungunya vaccines in development. Hum Vaccin Im munother 2016; 12(3): 716– 731. doi: 10.1080/ 21645515.2015.1101197.
14. Gao S, Song S, Zhang L. Recent progress in vaccine development against chikungunya virus. Front Microbio l 2019; 10: 2881. doi: 10.3389/ fmicb.2019.02881.
15. Reisinger EC, Tschismarov R, Beubler E et al. Im munogenicity, safety, and tolerability of the measles-vectored chikungunya virus vaccine MV-CHIK: a double-blind, randomised, placebo-control led and active-control led phase 2 trial. Lancet 2019; 392(10165): 2718– 2727. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)324 88-7.
16. Valneva. Valneva reports excel lent fi nal phase 1 results for its chikungunya vaccine candidate, confi rms plans. [online]. Available from: htt ps:/ / valneva.com/ pres s-release/ valneva-reports-excellent- fi nal-phase-1-results-for-its-chikungunya-vaccine-candidateconfi rms-plans/ .
17. Centers for Dis ease Control and Prevention. CDC Yel low book 2020: health information for international travel. [online]. Available from: htt ps:/ / wwwnc.cdc.gov/ travel/ page/ yel lowbook-home-2014.
18. Maďar R. Ochrana zdraví na cestách. 2. vyd. Martin: Vydavateľstvo Osveta 2014: 97– 102.
MUDr. Jan Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier
Veleslavínská 150/ 44
162 00 Praha 6