Aktuality

Horečka dengue – rostoucí hrozba pro turisty

J. Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier, Praha 6

Souhrn

Horečka dengue je známa lidstvu již od starověku. V posledních dekádách se toto onemocnění rozšířilo do více než 125 zemí světa a stalo se celosvětově nejvýznamnější arbovirózou. Dominujícím přenašečem je komár rodu Aedes aegypti, jenž je úzce adaptovaný na člověka a jeho prostředí. Člověk figuruje v epidemiologii dengue jako hlavní rezervoár infekce. Odhadovaná incidence je 390 milionů případů ročně. S pokračujícím nárůstem světové populace a klimatickými změnami se předpokládá její rozšíření i do původně neendemických oblastí, do roku 2080 může být touto virovou nákazou exponováno až o 1 miliardu lidí více než v současnosti. Vedle systémových a environmentálních postupů a omezování výskytu vektoru přispívá k prevenci onemocnění také vývoj a použití očkovacích látek. Do praxe byla uvedena čtyřvalentní živá atenuovaná vakcína Dengvaxia, která však byla doposud zaregistrována jen v několika zemích Latinské Ameriky a Asie. Pro evropské cestovatele stále zůstává jako jediná prevence ochrana proti bodnutí krev sajícím hmyzem.

Klíčová slova

dengue – arboviry – vektor – Aedes – epidemiologie – klimatické změny – vakcíny

Etiologické agens a cesty přenosu

Původcem horečky dengue (dengue fever – DF) je obalený virus o průměru asi 50 nm ikosahedrické (sférické) struktury, obsahující jednovláknovou molekulu ribonukleové kyseliny (RNA). Je taxonomicky řazen do rodu Flavivirus v rámci rozmanité čeledi Flaviviridae. Do rodu Flavivirus vedle viru DF (dále DENV) je zahrnuto na 60 různých druhů, z nichž asi 30 způsobuje onemocnění u člověka. Mezi další flaviviry s mimořádným zdravotním dopadem pro člověka patří viry japonské encefalitidy, žluté zimnice a klíšťové encefalitidy. Strukturálně jsou si značně podobné. Čeleď Flaviviridae dále zahrnuje rody Pestivirus a Hepacivirus [1,2].

Existují čtyři sérotypy viru značené jako DENV 1–4. V rámci každého sérotypu existuje řada odlišných subtypů či genotypů s různou geografickou distribucí a virulencí. Virová RNA obsahuje geny kódující 3 strukturální proteiny (C – kapsidový, M – membránový a E – obalový) a 7 nestrukturálních (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B a NS5). Strukturální proteiny jsou součástí zralého virionu. Protilátky proti obalovému E proteinu zkříženě reagují s lidským plazminogenem. Nestrukturální proteiny (NS) jsou syntetizovány pouze v infikované buňce. Protein NS1 také hraje důležitou roli v patogenezi onemocnění. Je vylučován z infikované buňky (sNS1) a protilátky namířené proti sNS1 proteinu vykazují zkříženou reaktivitu vůči endoteliálním buňkám. Replikační cyklus DENV se dá popsat v několika krocích: virus je nejprve navázán na povrch hostitelské buňky a internalizován endocytózou, za oba děje je zodpovědný strukturální protein E. V kyselém prostředí endozomu dochází k fúzi obalu viru s endozomální membránou a k uvolnění virové RNA (vRNA) do cytoplazmy, následně dochází k translaci vRNA do polyproteinu, jenž je virovými a buněčnými proteázami rozštěpen na jednotlivé strukturální a nestrukturální proteiny. V dalším kroku NS proteiny replikují virový genom. V endoplazmatickém retikulu dochází k sestavování virionu, který je následně uvolněn z buňky [3].

Přenos infekce, interakce viru s vektorem, biologie vektoru

Horečka dengue je arboviróza, přenos viru na člověka se děje prostřednictvím vektorů – krev sajících samiček komára rodu Aedes. Moskyt je infikován nasátím krve viremického hostitele (člověka nebo primáta). Nepřímý mezilidský přenos zprostředkovaný vektorem dominuje v epidemiologii onemocnění. Takzvaný sylvatický cyklus, kdy je člověk nakažen virem původem od primáta, se uplatňuje vzácněji [2,3].
Přenos infekce z člověka na moskyta ovlivňuje několik faktorů [4]:

Viremie u hostitele. Se zvyšující se koncentrací virových partikulí v lidské krvi se zvyšuje pravděpodobnost nákazy vektoru. Minimální potřebná viremie k přenosu na moskyta se u jednotlivých sérotypů liší. Potřebná infekční dávka k nákaze vektoru je nižší u sérotypů DENV1 a DENV2 než u DENV3 a DENV4. Člověk je pro moskyta infekční 1,5 dne před rozvojem symptomů a do několika málo dní po odeznění horeček. Přenos sérotypů 1 a 2 na komára může nastat až 2 dny po odeznění příznaků. Nakažlivost sérotypů 3 a 4 končí, jakmile je člověk afebrilní. Nárůst titrů virus neutralizačních protilátek (imunoglobulin M (IgM) a imunoglobulin G (IgG)) proti DENV může negativně ovlivnit vnímavost vektoru k nákaze.
Role asymptomatické infekce. Symptomatičtí hostitelé mají dostatečně vysokou viremii k umožnění přenosu DENV na moskyta. Asymptomatičtí mají detekovatelnou viremii a je pravděpodobné, že je dostatečná k udržování přenosového cyklu viru.
Vnímavost vektoru k nákaze. Aedes albopictus je náchylnější k infekci než Aedes aegypti. To může sloužit jako selekční mechanizmus pro virulentnější kmeny DENV; nižší vnímavost vyžaduje vyšší virovou zátěž u lidského hostitele, aby se vektor infikoval. Schopnost viru diseminovat je větší u Aedes aegypti, což naznačuje větší potenciál k přenosu DENV [3,4].
Teplotní podmínky. Teplota a vlhkost vzduchu mají dle výzkumů proměnlivý vliv na rychlost diseminace viru ve tkáních komára a na potenciál vektoru přenést nákazu.
Vnímavost komářích populací. Experimenty naznačují, že různé populace moskytů mají odlišnou vnímavost vůči nákaze DENV a jedna konkrétní lokální populace je různě vnímavá vůči odlišným subtypům jednoho sérotypu.
Chování krev sajícího moskyta. Výzkumy se rovněž zaměřují na otázky, jestli komár infikovaný virem dengue mění své chování stran schopnosti vyhledání hostitele a četnosti sání krve. Existuje teorie, že DENV nějakým způsobem může manipulovat svým vektorem či měnit některé jeho vlastnosti. Několik studií potvrzuje, že infekce ENV může prodloužit dobu sání krve a zvýšit pravděpodobnost opakovaného sání po vyrušení komára. Pokusy byly prováděny s použitím myší nebo morčat, avšak dosud žádné studie nezkoumaly vliv infekce moskyta na hledání lidského hostitele.

Dominantním vektorem je druh Aedes aegypti, který také přenáší viry chikungunya, zika a žluté zimnice. Jako sekundární vektor se uplatňuje Aedes albopictus. Vnímavými k nákaze jsou také druhy Aedes polynesiensis, Aedes scutellaris a Aedes japonicas. Aedes polynesiensis se prokazatelně podílí na přirozeném přenosovém cyklu DENV, ale podíl tohoto druhu na celkovém globálním přenosu nebyl kvantifi kován a je považován za zanedbatelný [3–5].

Jakmile je virus spolu s krví hostitele nasát komárem, začne se množit v jeho zažívacím systému. Posléze se šíří do ostatních tkání, kde se dále replikuje. Replikace probíhá také ve slinných žlázách, kde je za 8 –12 dní po nasátí vylučován virus do slin a v této fázi je připraven k přenesení na dalšího hostitele, kde se znovu množí a může být nasát vektorem. Tím je přenosový cyklus viru uzavřen. Virus se ve tkáních moskyta perzistentně replikuje, většinu buněk však infekce nezabíjí. Kompetence vektoru k přenosu DENV je geneticky determinována a je u druhu Aedes aegypti zmapována [3,5].

Životní cyklus komára probíhá částečně ve vodě a na vzduchu. Především druh Aedes aegypti je vysoce adaptován na vývoj v blízkosti lidských obydlí. K vývoji vajíček a larev využívá arteficiální, člověkem zhotovené vodní rezervoáry (obr. 1), jako jsou sudy, nádoby na dešťovou vodu, použité pneumatiky apod. [3,5,6].
Oplodněná vajíčka klade samička na stěnu nádrže těsně nad vodní hladinu. Za příhodných podmínek je embryogeneze dokonána za 48 hod, v chladnějších podmínkách během 5 dní. Jakmile jsou vajíčka v kontaktu s vodou, započne fáze líhnutí. Vajíčka druhu Aedes, u kterých je kompletní embryogeneze, jsou odolná vůči vyschnutí déle než rok. Vajíčka Aedes albopictus jsou navíc velmi odolná vůči chladu. Líhnutí larev trvá ve vodním prostředí 15 min. Celá larvální fáze pak probíhá pod vodou. Larvy se živí organickým materiálem. Odpočívají těsně pod hladinou ve vertikální poloze a dýchají prostřednictvím dýchací trubice uložené na zadní části těla. Dle „odpočívací polohy“ se dají larvy různých druhů moskytů snadno odlišit. Larvy rodu Anopheles (přenašeč malárie) odpočívají paralelně s vodní hladinou, zato u rodu Culex (přenašeč japonské encefalitidy, západonilské horečky a lymfatické fi lariózy) odpočívají v určitém úhlu k vodní hladině. Larvy jsou citlivé na změnu intenzity světla, kdy rychle unikají ke dnu rezervoáru. Za 5–14 dní se larvy zakuklí a probíhá metamorfóza. Za další 2–3 dny se z kukly nad hladinu vylíhne dospělý jedinec a po několika hodinách odpočinku na stěně rezervoáru (zpevnění exoskeletu) začíná hledat potravu a partnera k páření. Dospělec zpravidla nežĳ e déle než 4 týdny. Samičky se živí především savčí krví, kterou potřebují k vývoji vajíček [6].
Samičky obou medicínsky nejvýznamnějších druhů rodu Aedes vyhledávají kořist k nasátí krve především během dne. Obecně nejsou dobrými letci s doletem 50–400 metrů. Aedes aegypti se vyskytuje poblíž nebo uvnitř lidských obydlí, odpočívá na temných místech v interiéru a živí se primárně lidskou krví. Saje přerušovaně, s vysokou frekvencí na více hostitelích během jednoho gonotrofického cyklu (vyhledání hostitele, sání a trávení krve, vývoj a nakladení vajíček).
Samice tak může infikovat více osob. Aedes albopictus se původně vyskytoval především v lesních oblastech a postupně se přizpůsobil venkovskému, příměstskému a městskému prostředí člověka [3,5,6].
Aedes aegypti obývá tropické a subtropické pásmo. Vyskytuje se na všech kontinentech kromě Antarktidy. Aedes albopictus se v posledních desetiletích rozšířil z Asie do Afriky, Ameriky a Evropy (více než 25 zemí regionu), zejména kvůli mezinárodnímu obchodu s ojetými pneumatikami obsahujícími nakladená komáří vajíčka. Tento druh se velmi dobře adaptoval na mírné podnebné pásmo. Evropský typ Aedes albopictus může během zimních měsíců podstoupit diapauzu, tedy zpomalení životních pochodů [5].

Historie onemocnění

Horečka dengue je lidstvu známa po celá staletí, nejstarší oficiální záznamy ze starověké Číny popisující příznaky dengue se datují do roku 992 našeho letopočtu. Již tehdy se přenos onemocnění spojoval s létajícím hmyzem. V letech 1635 byla popsána epidemie onemocnění se stejnými charakteristikami jako DF ve Střední Americe, v roce 1699 pak na západě indického subkontinentu. V roce 1780 se objevila rozsáhlá epidemie ve Filadelfii, výskyt v USA pak přetrvával až do 1. pol. 20. stol., kdy poslední epidemie DF proběhla v roce 1945 v New Orleans [7].
Do počátku 20. stol. byl výskyt dengue postupně rozšířen do pobřežních oblastí tropů celého světa, především kvůli narůstající lodní nákladní dopravě. Lodě se staly zásadním prvkem k rozšíření choroby a jejího vektoru po světě. Převážely rezervoáry ideální k líhnutí komárů a lidé na palubách umožňovali dokončení přenosového cyklu viru. Výskyt onemocnění se stupňoval za 2. světové války, kdy se nákaza rozšířila do většiny zemí jihovýchodní Asie [2,7].
Po 2. světové válce se ve Střední a Jižní Americe zdálo, že je epidemie DF pod kontrolou. V důsledku kampaní na kontrolu žluté zimnice zahájené Panamerickou zdravotnickou organizací byl účinně omezen přenos DF po celém americkém kontinentu. V 70. letech podobné kampaně ustaly a v 80. letech začal výskyt opět významně narůstat. Pokračující expanze DF z jihovýchodní Asie koncem 20. stol. měla za následek, že se oblasti v Tichomoří a na obou amerických kontinentech proměnily z neendemických na hypoendemické (cirkulace jednoho sérotypu), či dokonce hyperendemické (cirkulace několika sérotypů zároveň) [7].

Epidemiologie dengue – přítomnost a budoucnost

Před rokem 1970 se dengue vyskytovala jen v 9 zemích světa. V současnosti je rozšířena do více než 125 zemí – v Africe, Americe, ve východním Středomoří, v jihovýchodní Asii a v západním Pacifi ku. Nejzávažněji postižené regiony jsou jihovýchodní Asie a západní Tichomoří (celkem 75 % veškeré populace v riziku dengue), Střední a Jižní Amerika [5].
Dengue se tak za posledních několik desetiletí stala medicínsky nejvýznamnější arbovirovou infekcí. Člověk se nakazí sáním infikovaným moskytem, je však možný i přenos krevní transfuzí nebo vertikální přenos z matky na plod [1,2]. Podle odhadů je incidence DF asi 390 milionů případů ročně, z nichž 96 milionů je symptomatických. Převážná většina případů je asymptomatická nebo není správně diagnostikována, skutečný počet případů je proto podhlášen [5]. Epidemiologické determinanty jsou více či méně známé. Jedná se především o klimatické podmínky, výskyt vektoru, věk hostitele, socioekonomické faktory, mezinárodní obchod a turizmus, virový sérotyp a jeho virulence [7,8].
Svět se neustále mění, zvyšuje se počet obyvatel planety, narůstá mezinárodní pohyb lidí, dochází k urbanizaci venkova a progredují klimatické změny. To vše má a bude mít vliv na epidemiologii DF. V následujících odstavcích představíme možné dopady těchto změn.
V endemických oblastech jsou onemocněním nejvíce postiženy děti, nicméně v posledních dekádách je pozorován určitý posun výskytu onemocnění do dospělého věku [8]. Postupující globalizace, mezinárodní obchod a turizmus, modernizace a expanze lidských osídlení a urbanizace venkova jsou důležitými činiteli, které akcelerují šíření infekce do dříve neendemických oblastí. K nárůstu lokální incidence přispívá např. intenzivní výstavba, kdy se na staveništích vyskytuje množství vhodných rezervoárů k množení moskytů [7,8].
Teplotní podmínky a množství srážek ovlivňují výskyt vektoru, replikaci viru a sezónnost onemocnění. Existuje řada globálních klimatických modelů k předpovědi vývoje klimatu. Výzkumy se rovněž zaměřují na odhad dopadu klimatických změn na epidemiologii nemocí přenášených hmyzem. Teplota okolí nemá vliv jen na replikaci DENV a jeho přenos mezi hostitelem a vektorem, ale také na výskyt vektoru samotného. Oteplování klimatu bude mít za následek další rozšíření DF do původně neendemických oblastí [7]. Dle recentních výzkumů je Aedes aegypti lépe adaptován na vysoké teploty než Aedes albopictus. Rozsah optimálních teplot je 21,3–34,0 °C pro Aedes aegypti a 19,9 – 9,4°C pro Aedes albopictus. Pokračující globální oteplování různým způsobem ovlivní distribuci obou druhů. Aedes aegypti bude expandovat do nových oblastí, kde se očekává sezónní výskyt (vč. východní a západní Evropy), a v tropech se rozšíří vhodné podmínky pro tento druh i do vyšších nadmořských výšek – v ně kte rých oblastech pak bude incidence onemocnění celoroční místo původní sezónní. Aedes albopictus se rovněž rozšíří do oblastí mírného podnebného pásma, především do Eurasie a Severní Ameriky, zatímco v původních bio topech s celoročním (jihovýchodní Asie, střední Afrika, Amazonie a severní Austrálie) a sezónním (severní Afrika) výskytem dojde k ústupu, jelikož průměrné teploty zde překročí horní hranici teplotního optima pro tento druh [9].
Na základě klimatických modelů může být v riziku DF v roce 2085 až 60 % světové populace [7], dle jiné recentní práce může být do roku 2080 exponováno až o 1 miliardu lidí více než v současnosti [9]. Na druhou stranu se názory vědců na souvislost mezi globálním oteplováním a možným dalším nárůstem incidence DF různí. Někteří vědci klimatické změny jako podstatný epidemiologický faktor zpochybňují [7,8].
V neposlední řadě i výskyt sérotypů viru DF je proměnlivý. Jednotlivé sérotypy či kmeny se liší v délce a míře viremie u hostitele. Virulentnější kmeny mají vyšší pravděpodobnost, že infi kují více vektorů, a mají tak vyšší šanci na přenos. Sérotyp 2 je asociován s četnějšími a rozsáhlejšími epidemiemi. Viry sérotypu 2 taktéž prokázaly vyšší potenciál k přenosu do velmi vzdálených částí světa. Jednotlivé kmeny se s odlišným geografickým výskytem liší svou virulencí. Kmeny DENV 2 s vyšší virulencí jsou původem z jihovýchodní Asie, virulentnější kmeny DENV 3 pocházejí z indického subkontinentu [7,10].
Od roku 2009 pozorujeme v ČR nárůst importovaných případů DF. Nejvyšší výskyt byl v roce 2016 s nahlášenými 123 případy, od ledna do srpna 2019 bylo nahlášeno 52 případů. Doposud nebyl u pacientů v ČR hlášen výskyt hemoragické formy [11].

Klinický obraz, patofyziologie a léčba

Horečka dengue je akutní horečnaté onemocnění projevující se bolestmi hlavy, pohybového aparátu a vyrážkou. Závažnost nemoci a klinické projevy se liší podle typu viru, věku a imunologického statusu člověka. Infekce je často asymptomatická nebo jen s mírnými příznaky – horečky, malátnost, katar horních cest dýchacích. Sérotypy 2 a 4 častěji působují asymptomatické či inaparentní infekce [1].
Po inkubační době 4–7 dní se objevují vysoké horečky, často se zimnicí, doprovázené silnou bolestí hlavy (frontálně a retroorbitálně), svalů, zad a břicha. Pro velmi intenzivní bolesti svalů a kloubů si horečka vysloužila anglické označení „break-bone fever“, volně přeloženo jako horečka lámající kosti. Častými doprovodnými symptomy jsou pocit vyčerpání, nechutenství, dysgeuzie, nevolnost, zvracení a hyperestezie kůže. DF je typicky doprovázena exantémem. Zpočátku se kůže jeví zarudlá a během 3–4 dní spolu s ústupem horečky se vyvine makulární, někdy skarlatiniformní vyrážka s typickým dermografi zmem, nepostihující dlaně a chodidla. Onemocnění může probíhat dvoufázově, po krátké úlevě se opět dostavují horečky. Rekonvalescence bývá doprovázena apatií, únavou a někdy depresivními náladami [1,5]. I klasická forma DF může být komplikována krvácivými projevy – epistaxí, krvácením z dásní, gastrointestinálního traktu či hematurií, což však nelze zaměňovat s klinickými projevy hemoragické formy. Mezi další komplikace patří hepatitida, neurologické příznaky, myozitida či rhabdomyolýza [1].
Závažnou, až život ohrožující formou onemocnění je hemoragický průběh – hemoragická horečka deungue (DHF – dengue hemorrhagic fever) s rozvojem hypovolemického šoku (DSS – dengue shock syndrom). Časné klinické příznaky jsou nerozeznatelné od klasického průběhu. Horečka však postupuje a během 2–7 dní dochází k rozvoji šoku s centrální cyanózou, neklidem, profuzním pocením a hypoperfuzí akrálních částí těla. Na kůži se množí petechie a dochází k úbytku trombocytů v krevním obraze. Následuje slizniční krvácení ze zažívacího traktu, pleurální dutiny a z míst žilních vpichů [1].
DHF se objevuje při sekundární infekci jiným sérotypem DENV. Závažnost onemocnění je spojena s vysokou počáteční viremií a intenzivní humorální a buněčnou anamnestickou imunitní odpovědí, která je vyvolána zkříženou antigenní reaktivitou mezi viry DF. DHF se také vyskytuje při primární infekci kojenců narozených matkám s anamnestickými protilátkami. Spontánní krvácivé stavy u DHF jsou výsledkem kombinace několika činitelů – působení cytokinů a protilátek vázajících se na trombocyty nebo zkříženě reagujících s koagulačními faktory a endoteliemi cév.
V patogenezi onemocnění rovněž hrají roli antigenní charakteristiky a virulence sérotypů či kmenů viru. Například DENV2 z jihovýchodní Asie vyvolává DHF s vyšší pravděpodobností. Možný význam snad mají i genetické predispozice hostitele [1].
Na DF zatím neexistuje účinná kauzální léčba. Terapie je proto symptomatická s nutností intenzivní péče při hemoragickém průběhu onemocnění. Délka nemoci se ve většině případů pohybuje od 7 do 10 dní. Letalita DHF/ DSS závisí na kvalitě a výbavě zdravotnického zařízení, kde je nemocný léčen, a pohybuje se od 1 do 50 % [1,2,5].

Prevence

Proti přenosu a výskytu onemocnění je používáno několik vzájemně se doplňujících strategií jak na globální, tak individuální úrovni.

Redukce výskytu v prostředí
Redukce výskytu vektoru a přenosu viru v prostředí zůstává hlavní metodou v boji proti DF. Mezi základní postupy doporučované Světovou zdravotnickou organizací (WHO) patří [5]:
• zabránění komárům v přístupu ke stanovištím, kde mohou snášet vajíčka;
• odstraňování pevného odpadu a odstraňování umělých přírodních stanovišť;
• zakrývání, vyprazdňování a čištění zásobníků vody;
• používání osobních domácích ochranných opatření
– sítě v oknech, repelenty, materiály ošetřené insekticidy, prostorové repelenty;
• v průběhu epidemií likvidace ohnisek prostorovými insekticidy.

Vedle těchto environmentálních, technických a chemických metod se zavádějí nové bio logické nebo molekulárně-genetické postupy. Jako příklady uveďme fungální pesticidy, rozšiřování geneticky upravených samečků rodu Aedes obsahujících „smrtící“ gen zkracující přežití dospělců a přenášející se na potomstvo nebo vypouštění moskytů infikovaných intracelulární bakterií Wolbachia pipientis, která se v rámci druhu přenáší vertikálně, zkracuje živostnost komára a interferuje s replikací DENV v těle moskyta [4].

Vakcíny proti dengue
Vývoj bezpečné a efektivní očkovací látky není jednoduchý a čelí mnoha překážkám, proto trvá déle než 4 desetiletí. Ani doposud nejsou dostatečně probádány faktory imunologické ochrany proti dengue, a tak je vývoj vakcín stále spíše empirický proces. V účinné obraně hrají roli neutralizační protilátky a imunita zprostředkovaná T lymfocyty, která je závislá na prezentaci nestrukturálních proteinů viru. Jak je uvedeno v předchozích odstavcích, v mnoha oblastech světa kocirkulují různé sérotypy, z nichž jakýkoli může způsobit symptomatické onemocnění s možným rozvojem DHF/ DSS. Proto je snaha vyvíjet čtyřvalentní vakcínu. Z výzkumů vyplývá, že po infekci divokým virem přetrvává několik měsíců zkřížená imunitní ochrana proti nákaze jiným sérotypem. Po uplynutí tohoto období v délce několika měsíců až 2 let se obnovuje riziko závažné sekundární infekce. Mechanizmus časné zkřížené imunity není uspokojivě vysvětlen. Rozvoj DHF byl zdokumentován až 20 let po primoinfekci DENV. Předpokládá se tak, že osobám imunizovaným přirozenou infekcí hrozí riziko DHF spojené se sekundární nákazou patrně po celý život [12].
V roce 2015 byla schválena a uvedena do praxe 1. vakcína, v současnosti je v různých fázích klinického vývoje dalších 6 preparátů. Licencovaná živá atenuovaná tetravalentní očkovací látka firmy Sanofi Pasteur (Dengvaxia®) je chimérická vakcína využívající genetickou příbuznost flavivirů. Metodou genové rekombinace je „složen“ chimérický genom obsahující 2 geny DENV kódující strukturální proteiny M a E a 8 genů vakcinálního viru žluté zimnice. Anglická zkratka používaná v literatuře je CYD nebo CYDTDV (chimeric yellow fever-dengue virus-tetravalent dengue vaccine). Vakcinální virus je produkován na Vero buňkách. Klinická fáze 3 zahrnovala statisíce osob z Jižní Ameriky a jihovýchodní Asie. Z následných klinických zkoušek zaměřených na srovnání incidence DF vyplynulo, že efekt vakcíny byl slabý u jedinců, kteří v době očkování byli séronegativní, tedy bez anamnestických protilátek po předešlé infekci divokým DENV. Naopak u séropozitivních osob byla účinnost vakcíny vysoká, a to především proti DHF a DSS. Nicméně surveillance v následujících 3–4 letech po očkování odhalila vyšší incidenci komplikované DF u očkovaných dětí do 5 let věku ve srovnání s neočkovanými. To jen ilustruje nedokonalé pochopení komplexní imunitní odpovědi a interakce mezi DENV a lidským organizmem. Ať už jsou tedy imunitní mechanizmy po podání CYD-TDV jakékoli, dostatečně nezabraňují symptomatické primární infekci, a navíc zvyšují riziko rozvoje hemoragických komplikací, a to, dle některých odborníků, v jakémkoli věku [12]. Zjednodušeně lze říci, že vakcinace imunologicky naivních osob chimérickou atenuovanou tetravakcínou simulovala primární infekci divokým virem, a pokud jedinec i přes očkování onemocněl (průlomovou infekcí), odpovídaly klinické příznaky sekundární infekci s projevy DHF (schéma 1).
V září 2018 aktualizovala WHO svá doporučení ohledně vakcinace proti DF ve světle nových poznatků pramenících z praxe s licencovanou CYD-TDV vakcínou. Dengvaxia se aplikuje subkutánně v množství 0,5 ml ve 3 dávkách s odstupem 6 měsíců (schéma 0-6-12 měsíců) od 9 do 45 let věku. U séropozitivních osob je vakcína bezpečná a efektivní (72–80 % proti DF, více než 90% účinnost proti DHF). Před zahájením očkování se doporučuje sérologický screening k vyloučení séronegativních jedinců, což se v realitě může setkat se značnými problémy. Očkování bez individuálního screeningu lze provádět v oblastech s nejméně 80% séroprevalencí u dětí do 9 let [13].

Očkování cestovatelů
Očkovací látky pro cestovatele zatím nejsou k dispozici. Dengvaxia je nyní schválena k použití ve 20 endemických zemích, dále Evropskou lékovou agenturou a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv k použití u osob žĳ ících v endemických oblastech. Schválení se však nevztahují k použití CYDTDV u cestovatelů. Navíc by indikace byla omezena na séropozitivní cestovatele. Nadějí mohou být vakcíny 2. generace v současné době procházející klinickými zkouškami ve fázi 3, rovněž se jedná o živé atenuované rekombinantní tetravalentní vakcíny, u nichž není použit genom viru žluté zimnice. Očkovací schémata jsou u nich praktičtější pro použití v neendemických zemích. Výsledky jsou doposud slibné. Není však známo, zda bude jejich bezpečnost a efektivita záviset na stavu protilátek proti DENV, jak je to u CYD-TDV [14].

Osobní ochrana
Osobní ochrana před poštípáním komáry je tak pro cestovatele stále jediná dostupná prevence DF. Vzhledem k tomu, že v mnohých turistických destinacích koexistují s rodem Aedes také komáři rodu Anopheles, přenašeč malárie s převážně noční aktivitou, měla by se následná doporučení dodržovat ve dne i v noci. Jednotlivé principy ochrany sice nejsou dokonalé, ale efekt se zvyšuje jejich kombinací.
Uveďme ty nejdůležitější [15,16]:
• nošení oblečení s dlouhými rukávy a nohavicemi, světlé neutrální barvy z pevnějších materiálů;
• ošetření oděvů permetrinem (insekticid, akaridid a repelent), oblečení impregnované permetrinem si uchová repelentní aktivitu i po opakovaném praní;
• exponovanou kůži ošetřit vhodným repelentem na chemické bázi s dostatečnou koncentrací (např. DEET, picaridin);
• užívání repelentů venku a uvnitř i v městských oblastech;
• používání moskytiér, prostorových repelentů, případně preferovat ubytování vybavené sítěmi v oknech nebo uzavíratelnými okny s klimatizací;
• necestovat do míst s momentálně probíhajícím epidemickým výskytem DF.

Literatura
1. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Diseases. 3rd ed. Mosby 2010: 1061, 1253–1254.
2. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett ’s principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Elsevier 2010: 2136–2145.
3. Bäck AT, Lundkvist A. Dengue viruses – an overview. Infect Ecol Epidemiol 2013; 3(1): 10. doi: 10.3402/ iee.v3i0.19839.
4. Carrington LB, Simmons CP. Human to mosquito transmission of dengue viruses. Front Immunol 2014; 5: 290. doi: 10.3389/ fi mmu.2014.00290.
5. World Health Organization. Dengue and severe denge. 2019. [online]. Available from: https://www.who.int/en/newsroom/fact-sheets/ detail/ dengue-and-severe-dengue.
6. Nelson MJ. Aedes aegypti: bio logy and ecology. Pan American Health Organisation. 1986. [online]. Available from: http://iris.paho.org/ xmlui/ handle/ 123456789/ 28514.
7. Murray NE, Quam MB, Wilder-Smith A. Epidemiology of dengue: past, present and future prospects. Clin Epidemiol 2013; 5: 299–309.doi: 10.2147/ CLEP.S34440.
8. Guha-Sapir D, Schimmer B. Dengue fever: new paradigms for a changing epidemiology. Emerg Themes Epidemiol 2005; 2(1): 1. doi:10.1186/ 1742-7622-2-1.
9. Ryan SJ, Carlson CJ, Mordecai EA et al. Global expansion and redistribution of Aedes-borne virus transmission risk with climate change. PLoS Negl Trop Dis 2019; 13(3): e0007213. doi:10.1371/ journal.pntd.0007213.
10. Rico-Hesse R. Microevolution and virulence of dengue viruses. Adv Virus Res 2003; 59: 315–341.
11. Státní zdravotní ústav. Infekce v ČR – ISIN (dříve EPIDAT). 2019. [online]. Dostupné z: http://www.szu.cz/ publikace/ data/ infekce-v-cr.
12. Plotkin S, Orenstein W, Offi t P et al. Plotkin’s Vaccines. 7th ed. Elsevier 2017: 243–248.
13. World Health Organization. Dengue position paper, Dengue, position paper. 2018. [online]. Available from: https://www.who.int/ immunization/ policy/ position_papers/dengue/ en/ .
14. Durbin AP, Gubler DJ. What is the prospect of a safe and eff ective dengue vaccine for travellers? J Travel Med 2019; 26(6): 153. doi: 10.1093/ jtm/ tay153.
15. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Yellow book 2020: Health Information for International Travel. [online]. Dostupné z: https://wwwnc.cdc.gov/ travel/ yellowbook/ 2020/ noninfectious-healthrisks/mosquitoes-ticks-and-other-arthropods.
16. Maďar R. Ochrana zdraví na cestách. 2 vyd. Martin: Osveta 2014:97–102.
17. Flasche S, Jit M, Rodríguez-Barraquer I et al. The long-term safety, public health impact, and cost-eff ectiveness of routine vaccination with a recombinant, live-att enuated dengue vaccine (dengvaxia): a model comparison study. PLoS Med 2016; 13(11):e1002181. doi: 10.1371/ journal.pmed.1002181.

MUDr. Jan Dvořák
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier
Veleslavínská 150/ 44
162 00 Praha 6

Zpět na seznam článků