Epidemiologie virové hepatitidy B se zřetelem na zvláštní očkování

A. Slámová, M. Schejbalová
Ústav Hygieny a epidemiologie, 1. LF UK a VFN v Praze
Centrum Očkování a cestovní medicíny Avenier, Praha

Souhrn

Virová hepatitida B (VHB) je onemocnění, kterým po světě v různé formě trpí asi 2 miliardy obyvatel. Nejúčinnější prevencí VHB je očkování. To do svých vakcinačních programů zařadilo již 183 států. Evropský vakcinační akční plán (EVAP) na r. 2015–2020 si stanovil kontrolu nad hepatitidou B za jeden z důležitých úkolů. V ČR patří očkování proti hepatitidě B mezi očkování pravidelné, zvláštní či doporučené. Legislativní úprava pravidelného a zvláštního očkování je zakotvena ve Vyhlášce 537/2006, Vyhlášce 65/2009 a Vyhlášce 299/2010 [1–3]. V rámci pravidelného očkování se očkují kojenci od 9. týdne kalendářního věku, osoby po rizikové expozici biologickému materiálu, dialyzovaní pacienti a všichni nově přijatí do domovů pro osoby se zdravotním postižením nebo domovů se zvláštním režimem. Zvláštní očkování proti VHB se týká pracovníků ve zdravotnictví a studentů zdravotnických nebo určitých sociálních oborů a také příslušníků základních složek integrovaného záchranného systému (spolu s očkováním proti virové hepatitidě A). Doporučené je očkování proti VHB pro cestovatele do rizikových oblastí zvláště při delším pobytu a dále pro rizikové populační skupiny, jako jsou např. intravenózní narkomané.

Klíčová slova

virová hepatitida B – očkování pravidelné – očkování zvláštní – očkování doporučované

Úvod

Virová hepatitida B (VHB) je infekční zánět jater. Podle údajů Světové zdravotnické organizace (WHO) jsou celosvětově virem hepatitidy B infikovány asi 2 miliardy lidí a více než 240 milionů z nich trpí chronickou formou onemocnění a cca tři čtvrtě milionu ročně umírá následkem komplikací na cirhózu jater nebo hepatom. Výskyt VHB je nejvyšší v subsaharské Africe a východní Asii, kde prevalence infekce VHB je u dospělé populace 5– 10 % [4]. V důsledku vertikálního přenosu viru z matky na plod transplacetárně a hlavně perinatálně při porodu na novorozence jsou v těchto oblastech významně postiženou skupinou i děti, u kterých častěji než u dospělých přechází infekce do chronicity.

V ČR pozorujeme posledních 15 let sestupný trend ve výskytu VHB (pokles z cca 500 hlášených onemocnění v r. 2005 na 100 v r. 2015). K poklesu jistě významnou měrou přispělo také očkování proti hepatitidě B [5].

Obr. 1 Virus hepatitidy B [17]

Etiologie

Virus hepatitidy B patří do čeledi Hepadnaviridae, rodu Orthohepadnaviridae. Na rozdíl od původců ostatních virových hepatitid se jedná o DNA virus. Vnější obal viru je tvořen antigenním glykoproteinem HBs (označovaný jako HBsAg – australský antigen). Rozlišuje se několik základních subtypů HBsAg s různou geografickou distribucí. Infekční je pouze celý virus, HBsAg samotný infekční není, jeho přítomnost v krvi je však známkou přítomnosti viru a jeho replikace. Dřeň viru kromě DNA obsahuje ještě DNA polymerázu, dřeňový antigen HBcAg (core antigen). Další stavební subjednotkou je dřeňový glykoprotein HBeAg (obr. 1).

Virus není primárně cytopatogenní, k poškození jater dochází v důsledku imunoalterace.

Stabilita viru je poměrně vysoká v biologickém materiálu i v zevním prostředí [6].

Zdroj nákazy

Nemocný člověk s klinickými příznaky onemocnění nebo nosič.

Cesta přenosu

Mechanizmem přenosu je inokulace. HBsAg byl nalezen téměř ve všech tělních tekutinách, ale pro přenos infekce má zásadní význam krev a krevní deriváty, dále sperma, vaginální sekret, sliny. Nejčastěji k přenosu dochází při parenterální inokulaci kontaminovaného materiálu (profesionální onemocnění zdravotníků po poraněních, nozokomiální infekce např. u hemodialyzovaných, onemocnění v komunitách, kde se používají společné předměty – nejen např. jehly u i.v. narkomanů, ale i holicí strojky, zubní kartáčky, břitvy, žiletky aj.). Významný je i přenos pohlavním stykem. K vertikálnímu přenosu
z matky na novorozence může dojít tehdy, je-li matka nemocná nebo nosič (95 % se nakazí při porodu, 5 % intrauterinně).

Průběh onemocnění a diagnostika

Inkubační doba je v rozmezí 40– 180 dnů. Klinický průběh a intenzita příznaků kolísá od asymp tomatických a anikterických forem (50 %) až po formu fulminantní s rozsáhlými nekrózami hepatocytů, často končící smrtí (2 %). Kromě gastrointestinálních příznaků (nechutenství, nauzea, zvracení, meteorizmus) jsou časté příznaky kloubní, kožní a nervové. Bývá silněji vyznačen syndrom intrahepatální cholestázy. Onemocnění má tendenci k přechodu do chronicity (5– 10 %) s případným následným vznikem cirhózy jater či hepatocelulárního karcinomu. Při stanovení diagnózy se vychází z klinického obrazu, epidemiologické anamnézy, výsledků biochemických a sérologických vyšetření [6,7].

Sérologická diagnostika

• HBsAg lze v séru detekovat několik dnů až týdnů před začátkem akutního onemocnění a několik týdnů až měsíců po něm. Jeho přetrvávání déle než šest měsíců je klasifi kováno jako stav chronického nosičství HBsAg, které může být asymptomatické nebo provázené známkami jaterního poškození (chronická hepatitida aktivní nebo perzistující).
• Protilátky anti-HBc (HBcAg se běžně nevyšetřuje) se objevují při začátku onemocnění a přetrvávají různě dlouho. Pro dia gnózu akutního onemocnění je průkazný nález anti-HBc IgM protilátek, které obvykle vymizí do šesti měsíců po začátku onemocnění. Jejich přetrvávání bývá známkou chronického postižení jater. Nález protilátek anti-HBc IgG je známkou prožitého onemocnění.
• Pozitivní nález protilátek anti-HBs je důsledkem prožitého onemocnění nebo úspěšné aktivní imunizace. Tyto protilátky lze detekovat i po aplikaci hyperimunního globulinu (pasivní imunizaci) proti VHB (HBIG), obvykle vymizí po třech měsících od aplikace.
• Přítomnost HBeAg je spojována s vysokou nakažlivostí, význam pozitivity protilátek anti-HBe je diskutabilní (často jsou pozitivní i v klidovém stadiu chronické hepatitidy) [8].

Vnímavost

Vnímavost k nákaze je všeobecná, akutní onemocnění probíhá mírněji a často aniktericky u dětí, u novorozenců obvykle asymptomaticky. Pravděpodobnost přechodu do chronicity je nepřímo závislá na věku infikovaného (90– 95 % u novorozenců, 25– 50 % u 1– 5letých, 1– 10 % u ostatních). K chronické infekci dochází často u imunosuprimovaných osob – hemodialyzovaní, diabetici, pa cienti po transplantacích, HIV pozitivní atd. Anti-HBs protilátky v dostatečných titrech (po prožitém onemocnění nebo po aktivní imunizaci) poskytují ochranu proti infekci VHB. Protiepidemická opatření

Preventivní

• Očkování.
• Dodržování protiepidemického režimu ve zdravotnických zařízeních (aseptický způsob ošetřování s využitím všech dostupných vyšetřovacích a ošetřovacích bariérových technik: bezpečné postupy při manipulaci s lidským bio logickým materiálem, předměty a nástroji kontaminovanými biologickým materiálem, používání osobních ochranných pomůcek, řádná dezinfekce a sterilizace, zákaz jídla, pití a kouření na pracovišti, kde pracovníci přicházejí do styku s biologickým materiálem, bezpečné balení biologického materiálu, používání jehel a stříkaček na jedno použití, užívání uzavřených hemodialyzačních systémů, doškolování zdravotníků atd.) [9].
• Výběr a vyšetřování dárců krve a jiných tkání.
• Zdravotní výchova.

Represivní

• Včasná diagnóza a izolace nemocného.
• Hlášení onemocnění.
• Protiepidemická opatření v ohnisku: ohnisková dezinfekce, karanténní opatření po dobu 180 dnů od izolace posledního nemocného, lékařské vyšetření osob vnímavých k nákaze VHB do třech dnů a dále za 90 a 150 dnů od posledního kontaktu s nemocným.
• Transfuzní stanice zajistí vyšetření dárců, jejichž krev byla užita k výrobě krevních přípravků podaných nemocnému virovým zánětem jater v průběhu šesti měsíců před onemocněním [9].

Historický přehled vakcinace a současná vakcinační strategie

Již v r. 1970 Krugman zjistil, že po jednominutovém varu virus hepatitidy B ztrácí infekciozitu, ale zůstává antigenní. Ještě před r. 1980 se používal k profylaxi infekce VHB hyperimunní globulin. První vakcíny proti hepatitidě B byly dostupné až od r. 1981. Byly získávány izolací HBsAg z plazmy pacientů s chronickou infekcí. Následně byla rozpracována HBsAg rekombinantní technologie, která se stala základem výroby rekombinantních vakcín a umožnila vyrábět vakcíny ve velkých objemech s nižšími výdaji. Poté řada států zařadila vakcinaci proti hepatitidě B do svých vakcinačních programů [7].

EVAP pro r. 2015– 2020 přijatý regionálním výborem WHO v srpnu 2014 si vytyčil kontrolu nad hepatitidou B za jeden z významných úkolů pro všechny své členy. Dle údajů WHO v r. 2014 dětskou populaci očkovalo 183 členských států (odhadovaná proočkovanost81 %) [4]. Většina států zahajuje očkování u kojenců použitím kombinovaných vakcín [10]. Věk, kdy se zahajuje očkování, i očkovací schémata se mohou lišit. Tam, kde se očkují starší děti, je věk zvolen tak, aby dětská populace byla chráněna ještě před adolescentním obdobím, ve kterém lze předpokládat potenciální riziko nákazy jako důsledek rizikového chování. K samostatné ochraně proti VHB je k dispozici rekombinantní monovakcína proti hepatitidě B pro dospělou populaci a pro děti (poloviční obsah antigenu), dále kombinovaná vakcína proti hepatitidě A a B pro dospělé i pro děti a adjuvovaná vakcína proti hepatidě B indikovaná pro speciální případy (např. renální insufi cience či non-respondéři).

Graf 1. Sérologie anti-HBs u studentů 1. LF UK v Praze (absolutní čísla)

Očkování proti VHB v ČR

Rekombinantní vakcína Engerix B je určena pro aktivní imunizaci dětí a dospělých osob. Děti mladší 15 let se očkují polovičním množství očkovací látky. Vakcína se podává intramuskulárně ve třech dávkách (očkovací schéma 0–1–6 měsíců). V případě potřeby získání rychlejší ochrany lze použít zrychlené schéma 0–7–21 dnů, nebo 0–1–2 měsíce s nutností podání čtvrté dávky za rok [8].

Proti VHB se v ČR očkuje v rámci pravidelného, zvláštního očkování a na vlastní žádost [1].

Pravidelné očkování dětí

Od r. 2001 se v ČR zavedlo plošné očkování dětí v prvních měsících života a všech dětí ve věku 12 let, které nebyly v minulosti očkovány proti VHB. O pět let později vstoupila v platnost Vyhláška č. 537/ 2006, která byla později novelizována (Vyhláška č. 65/ 2009 a 299/ 2010) a která vymezuje pravidelné očkování dětí starších 9. týdnů, jehož součástí je i vakcinace proti hepatitidě B (očkování tzv. hexavakcínou). Dle této vyhlášky jsou očkovány všechny děti narozené po 1. lednu 2007. Lze tedy konstatovat, že podle platné legislativy jsou v současnosti všechny děti narozené po 1. 1. 1989 očkovány proti VHB v rámci pravidelného, tedy povinného očkování.

Dále se provádí pravidelné očkování novorozenců HBsAg pozitivních matek, pacientů s pravidelnou hemodialyzační léčbou, pacientů čekajících na transplantaci orgánů, nově přijatých osob do domovů se zdravotním postižením nebo do domovů se zvláštním režimem a u osob při rizikové expozici biologickému materiálu [1].

Zvláštní očkování (historické souvislosti)

Zvláštní očkování proti VHB u zdravotnických pracovníků bylo zahájeno v ČSSR v r. 1983, a to u profesí s vysokým rizikem, jako byli pracovníci hemodialyzačních, hematologických, infekčních, biochemických a patologických oddělení. Zároveň se o rok později začali očkovat studenti středních zdravotnických škol a lékařských fakult. Nemocnost zdravotníků na VHB byla 3,6krát vyšší než u běžného obyvatelstva. Nejrizikovější profesí mezi zdravotníky byli lékaři a zdravotní sestry. Nejčastěji docházelo k infekcím v začátcích pracovní kariéry, v období, kdy neměli tito pracovníci dostatek zkušeností a erudice. V 80. letech 20. století patřila hepatitida B k nejčastější profesionální infekci u pracovníků ve zdravotnictví. Očkovací látku hradil stát. Očkovalo se nejprve plazmatickou, později rekombinantní vakcínou v trojdávkovém očkovacím schématu. Zpočátku byla vakcína aplikována intradermálně, ale kvůli obavám z nedostatečné sérokonverze se záhy přešlo na intramuskulární aplikaci [11]. Za dostatečnou ochranu byla považována sérokonverze s anti-HBs protilátkami min. 10 mezinárodních jednotek na litr (IU/ l) 6– 8 týdnů po provedeném očkování, u vysoce rizikových oborů to bylo 100 IU/ l [12]. Pokud nedošlo k dostatečné sérokonverzi, doporučovala se aplikace čtvrté dávky v odstupu šesti měsíců. Postupně se zvláštní očkování rozšiřovalo i na další zdravotnické specializace. Přestože míra rizika onemocnění zůstala ve zdravotnictví vcelku stejná, díky aktivní imunizaci došlo k velmi významnému poklesu nemocnosti. V 80. letech 20. století bylo ročně hlášeno u zdravotníků kolem 150 profesionálních onemocnění VHB, na začátku 21. století to jsou již jen jednotlivé případy. Za posledních 10 let bylo v ČR hlášeno 21 případů VHB jako nemoc z povolání u zdravotnických pracovníků, z toho čtyřikrát onemocněli lékaři (výlučně chirurgických oborů), 12krát zdravotní sestry, zbytek byl pomocný zdravotnický personál. Jednalo se jak o akutní, tak chronické VHB [5].

Graf 2. Sérologie anti-HBs u studentů 1. LF UK v Praze dle pohlaví (%)

Zvláštní očkování - současná legislativní úprava

Zvláštní očkování se podle § 9 Vyhlášky č. 537/ 2006, o očkování proti infekčním nemocem provede u fyzických osob pracujících na pracovištích uvedených v § 16 dané vyhlášky, pokud jsou činné při vyšetřování a ošetřování fyzických osob, o něž mají pečovat, při manipulaci se specifickým odpadem ze zdravotnických zařízení a u osob činných v nízkoprahových programech pro uživatele drog. Dále se provede u studujících lékařských fakult a zdravotnických škol, u studentů připravovaných na jiných vysokých školách, než jsou lékařské fakulty, pro činnosti ve zdravotnických zařízeních při vyšetřování a ošetřování nemocných, u studujících na středních a vyšších odborných sociálních školách připravovaných pro činnosti v zařízeních sociálních služeb při vyšetřování a ošetřování fyzických osob přijatých do těchto zařízení, u fyzických osob poskytujících terénní nebo ambulantní sociální služby a u nově přijímaných příslušníků vězeňské a justiční stráže. Toto očkování se neprovede u fyzické osoby s prokazatelně prožitým onemocněním VHB a u fyzické osoby s titrem protilátek proti HBsAg přesahujícím 10 IU/ l [1]. 

§ 16 výše uvedené vyhlášky vyjmenovává pracoviště s vyšším rizikem vzniku infekčních onemocnění: pracoviště chirurgických oborů, oddělení hemodialyzační a infekční, lůžková interní oddělení vč. léčeben dlouhodobě nemocných a interní pracoviště provádějící invazivní výkony, oddělení anesteziologicko-resuscitační, jednotky intenzivní péče, laboratoře pracující s lidským bio logickým materiálem, zařízení transfuzní služby, pracoviště stomatologická, patologickoanatomická, soudního lékařství, psychiatrická a pracoviště zdravotnické záchranné služby a dále domovy pro seniory, domovy pro osoby se zdravotním postižením, domovy se zvláštním režimem a azylové domy.

Kontrola očkování proti VHB na 1. LF UK v Praze

Jaký je současný stav ve zvláštním očkování proti VHB u studentů lékařských fakult? V současnosti se ke studiu se hlásí převážně studenti – rezidenti ČR – kteří byli v rámci svého pravidelného očkování imunizování proti VHB ve 12 letech. Vyhláška z r. 2006 byla dvakrát novelizována, změny se ale zvláštního očkování nedotkly. Právní výklad vyhlášky je jednoznačný: očkování se provede u těch, kteří očkováni nebyli. Očkování se neprovede u těch, kteří prokazatelně prodělali VHB a u fyzických osob s titrem protilátek vyšším než 10 IU/ l.

I z Vyhlášky č. 473/ 2008 Sb., o systému epidemiologické bdělosti pro vybrané infekce, přílohy č. 18 systém epidemiologické bdělosti akutní VHB lze odvodit, že za ochrannou je považován titr protilátek vyšší než 10 IU/ l [9].

Podle platné legislativy bylo konstatováno, že pokud student není očkován v průběhu studia, měl by doložit hodnotu séroprotekce laboratorním vyšetřením. Fakulta smluvně garantuje to, že student před stážemi na klinických pracovištích bude chráněn proti hepatitidě B.

Tyto skutečnosti vedly k tomu, že se 1. LF UK v Praze rozhodla trvat na kontrole anti-HBs protilátek u všech svých nově přijímaných studentů, kteří nemají provedeno zvláštní očkování proti VHB v době jejich studia. Odbornou garanci nad tímto opatřením převzalo centrum Očkování a cestovní medicíny. Opatření děkana 1. LF UK platí od září 2015.

Do konce ledna 2016 jsme v naší ambulanci evidovali 252 sérologických výsledků u studentů, u kterých bylo provedeno v rámci pravidelného očkování řádné očkování třemi dávkami Engerixu B. V souboru bylo zastoupení žen a mužů cca 3 : 1. Do souboru nebyly zahrnuty tři osoby, které neměly úplné či žádné očkování. Důvod, proč nebylo očkování provedeno, se nepodařilo zjistit. Žen bylo celkem 196 (78 %, průměrný věk 20,6 let, směrodatná odchylka 2,4), 56 bylo mužů s průměrným věkem 21,4 let (směrodatná odchylka 1,6). Soubor je tvořen výhradně studenty očkovanými dle českého očkovacího kalendáře. Anti-HBs nižší než 10 IU/ l mělo 37 studentů (14,8 %), z toho 24 (9,6 %) dokonce hodnotu nižší než 3 IU/ l (graf 1). Pokud hodnotíme každé pohlaví zvlášť, tak se velmi nízké hladiny protilátek vyskytly častěji u mužů než u žen (graf 2). Četnost nálezů protilátek mezi 10 a 100 IU/ l se podle pohlaví nijak významně nelišila. Malý byl i rozdíl u velmi vysokých hodnot protilátek (více než 1 000 IU/l) – 24 % u žen a 32 % všech hodnot u mužů. Lze tedy konstatovat, že nález séroprotekce vyšší než 10 IU/ l je v našem souboru 252 studentů ve věku kolem 20 let, tedy osm let po očkování, podobný, jako byl zjištěn v ně kte rých studiích prováděných v Německu, Egyptě či Hong Kongu [13– 16].

Závěr

Na základě dosud zjištěných skutečností se domníváme, že požadavek na laboratorní určení kvantitativní hodnoty hladiny protilátek anti-HBsAg je v souladu s platnou legislativou. Je to vyšetření, které není finančně nijak zvlášť náročné, pro samotného studenta je informací o momentálním stavu jeho ochrany vůči hepatitidě B a pro fakultu je dokladem toho, že je schopna dostát svým smluvním závazkům vůči klinickým pracovištím.

Podpořeno vědeckým programem PRVOUK P25/LF1/2, Univerzita Karlova v Praze, Česká republika.

Literatura
1. Vyhláška 537/ 2010 Sb. O očkování proti infekčním nemocem.
2. Vyhláška 65/ 2009 Sb., kterou se mění vyhláška 537/ 2006.
3. Vyhláška 299/ 2010 Sb., kterou se mění vyhláška 537/ 2006.
4. WHO [online]. European Vaccine Action Plan 2015– 2020. Available from: http:/ / www.euro.who.int/ en/ about-us/ governance/ regional-committee-for-europe/ past-sessions/ 6th-session/ documentation/working-documents/ eurrc6415-rev.1-european-vaccine-action-plan-20152020.
5. SZÚ [online]. Registr nemocí z povolání [citováno 1. února 2016]. Dostupné z: http:/ / www.szu.cz/ publikace/ data/nemoci-z-povolani-a-ohrozeni-nemoci-z-povolani-v-ceske-republice.
6. Beneš J (ed.). Infekční lékařství. Praha: Galén 2009.
7. Husa P. Virové Hepatitidy. Praha: Galén 2005.
8. Petráš M, Lesná IK. Manuál očkování 2010. Litomyšl: H.R.G. 2009.
9. Vyhlášky č. 473/ 2008 Sb. O systému epidemiologické bdělosti pro vybrané infekce.
10. Lao TT. Immune persistence after hepatitis B vaccination in infancy – fact or fancy? Hum Vaccin Immunother 2016. In press.
11. Částková B, Beneš Č. Vývoj nemocnosti virovou hepatitidou B u zdravotnických pracovníků v České republice. Česk Prac Lék 2001; 2: 75– 78.
12. CDC – Centers for Disease Control and Prevention [online]. Recommendations for the management of hepatitis B virus-health-care providers and students [cited 2016 Feb 2]. Available from: http:/ / www.cdc.gov/ mmwr/ preview.
13. Anderson CL, Remschmidt C, Drobnitzky FP et al. Hepatitis B immune status in adolescents vaccinated during infancy: a retrospective cohort study from a pediatric practice in Germany. Hum Vaccin Immunother 2015. doi: 10.1080/ 21645515.2015.1105414.
14. Behre U, Bleckmann G, Crasta PD et al. Long-term anti-HBs antibody persistence and immune memory in children and adolescents who received routine childhood hepatitis B vaccination. Hum Vaccin Immunother 2012; 8(6): 813– 818.
15. Salama II, Sami SM, Salama SI et al. Persistence of protection to hepatitis B vaccine and response to booster dose among children and adolescents in Dakahleya-Egypt. Egypt J Immunol 2014; 21(1): 13– 26.
16. Spradling PR, Kamili S, Xing J et al. Response to challenge dose among young adults vaccinated for hepatitis B as infants: importance of detectable residual antibody to hepatitis B surface antigen. Infect Control Hosp Epidemiol 2015; 36(5): 529– 533.
17. Hepatitis B virus [online]. Available from: https:/ / upload.wikimedia.org/ wikipedia/ en/ 6/ 67/ Hepatitis_B_virus.png.

MUDr. Alena Slámová, Ph.D.
Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN v Praze
Studničkova 7, 128 00 Praha 2